剥夺氧气延寿50%！延缓虚弱改善运动，高原人长寿的秘诀竟是……
为什么有些高原村落百岁老人云集，享有神秘的“长寿村”之名？为什么多年戍守高原的士兵健康和衰老风险更低？
欢迎来到本期《走进衰老》！
今日，霍华德休斯医学研究所的Vamsi K. Mootha教授团队在生物学一区期刊《PLOS BIOLOGY》上发表文章，揭示了促进高原长寿的神秘力量——缺氧，并展示了其延寿50%的惊人效果[1]。
在本次研究中，研究者们从低氧的角度出发，惊奇地发现，氧气限制不仅真的能造就长寿，还能附送许多“健康赠品”。
他们选取了一种衰老加速的小鼠作为研究对象，它们出生4周后断奶，但是第5周就开始会出现运动缺陷等衰老表现，于是研究者们精准赶在4周节点开启氧气限制干预。
正常空气中含有21%的氧气，而实验小鼠能获取的空气中仅包含11%的氧气（相当于珠穆朗玛峰大本营）。但这种氧气限制对速衰小鼠来说，不仅不是雪上加霜，反而是雪中送炭。
缺氧干预下，小鼠的中位寿命从15.7周增长至23.6周，涨幅超50%；最大寿命也从25.6周增长至31.4周。
从缺氧介入开始，它们的寿命就得到了全线延长，且不存在明显的性别差异，无论是雄性还是雌性小鼠寿命都显著延长，不愧是挽救“鼠”于水火的强效抗衰方法。
图注：氧气限制促进小鼠寿命的大幅增加
除此之外，研究者们还发现在氧气限制干预下，速衰小鼠在衰老过程中表现出的虚弱情况得到了极大的改善，运动能力也大幅提升，神经功能的减退得到缓解。
图注：氧气限制带来的其他健康影响，灰白点为非速衰鼠常氧，灰黑点为非速衰鼠低氧，粉色为速衰鼠常氧，红色点为速衰鼠低氧
仅了解现象当然是远远不够的，为了更好的把握氧气限制带来的长寿力量，研究者们还仔细探索了低氧延寿背后的作用原理，并找到了一些可能的方向。
因为之前的研究并不能给氧气限制延寿的机制判断提供明确的方向，于是研究者们从常见的衰老机制或低氧抗衰具体表现入手展开探索：DNA损伤、细胞周期阻滞（细胞衰老的经典标志）、小脑慢性炎症和线粒体稳态。
接受治疗小鼠的身上，这些衰老相关标识的确是表现出了远超普通对照小鼠的表达水平，但遗憾的是，只有细胞周期阻滞情况在低氧环境下有些许缓解，而所有的 “候选机制”在常氧和低氧之间都没能产生显著性差异。也就是说，实现氧气限制抗衰延寿的，可能另有其“理”。
图注：点越离散代表差异越大，该图反映的是小脑慢性炎症水平，可见速衰鼠和正常鼠之间存在显著差异，而氧气限制不会造成显著差异
在上述四种衰老途径中遭遇了滑铁卢，研究者们还是根据过往研究提出了一些可能的低氧抗衰延寿机制：
例如，缺氧诱导因子（HIF）通路的激活。缺氧诱导因子是在维持细胞氧稳态过程中的核心转录因子，早在之前的研究中，就有研究者发现，HIF通路在与衰老相关的病理学中起着重要作用，特别是调节与心血管老化相关的细胞衰老[2]。
图注：缺氧诱导因子和衰老及衰老相关疾病之间的部分关系
虽然缺氧诱导因子的激活听上去就和氧气限制干预方法有密不可分的关系，但它也无法含括低氧抗衰的全部机制。研究者们还发现，缺氧应激的减少以及中断神经退行性变和神经炎症的恶性循环等，也有可能在发挥着不可替代的作用。
看到这里，可能很多小伙伴想问了，之前不是有很多研究都在说，高压氧才是能抗衰延寿的那个吗？为啥低氧也能呢？
多点也可以，少点也可以，偏偏正常的不行？搁这儿卡bug？
图注：数据库里铺天盖地的高压氧抗衰研究成果
要解决“高氧好还是低氧好”的问题，或许我们首先需要明确的是，氧气在衰老的过程中究竟发挥着什么作用。
一方面，大部分生命活动都离不开氧气的支持，氧气在组织稳态和机体生存中起着不可或缺的作用；但另一方面，氧气也是活性氧（ROS）的来源，是衰老过程的关键驱动因素[3]。这本身具有矛盾性，有双面作用。
而与之相对应的就是，含氧量高低和氧化损伤、寿命之间并不是简单的线性关系。极高和极低的氧气水平都会导致氧化应激增加和寿命缩短，但适当的氧气水平的增加或减少能增加对抗氧化应激的能力[4-5]，从而延长寿命[3]。
图注：氧气水平和寿命之间的微妙关系
且抛开抗衰老不谈，无论是高压氧还是氧气限制，都已经在医学领域被广泛应用。比如，高压氧可用于促进血管生成、减轻炎症等；而应用氧气限制可以增强器官或全身对严重缺氧损伤的恢复力等。
低氧和高氧的研究领域正在迅速扩大，新的应用也层出不穷，除了抗衰延寿，情绪障碍、代谢疾病等疾病治疗中，也都能看到高氧和低氧并存的“神奇现象”[6]。
不管是高氧还是低氧，能抗衰的就是“好氧”！在对低氧或高氧的抗衰应用中，为了更安全有效的体验，还需要更多的相关研究：
氧浓度改变的强度？氧浓度改变持续时间和频率的影响？不同个体对此类干预的适应性以及可能的不良反应[6]？问题太多啦，不管是低氧还是高氧，都还得“路漫漫其修远兮”！
不过，所有有潜力的抗衰干预方法，咱派派的会员都得有！派派6月即将开张的抗衰老中心里，将配备各种抗衰老设备，其中就有高低氧设备！届时，一种设备两种体验，必将满足大家对氧气抗衰的一切期待。
图注：时光派6月即将开张的抗衰老中心一览
—— TIMEPIE ——
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参考文献
[1] Rogers RS, Wang H, Durham TJ, Stefely JA, Owiti NA, Markhard AL, et al. (2023) Hypoxia
extends lifespan and neurological function in a mouse model of aging. PLoS Biol 21(5): e3002117. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002117
[2] Alique, M., Sánchez-López, E., Bodega, G., Giannarelli, C., Carracedo, J., & Ramírez, R. (2020). Hypoxia-Inducible Factor-1α: The Master Regulator of Endothelial Cell Senescence in Vascular Aging. Cells, 9(1), 195. https://doi.org/10.3390/cells9010195
[3] Fu, Q., Duan, R., Sun, Y., & Li, Q. (2022). Hyperbaric oxygen therapy for healthy aging: From mechanisms to therapeutics. Redox biology, 53, 102352. https://doi.org/10.1016/j.redox.2022.102352
[4] Schottlender, N., Gottfried, I., & Ashery, U. (2021). Hyperbaric Oxygen Treatment: Effects on Mitochondrial Function and Oxidative Stress. Biomolecules, 11(12), 1827. https://doi.org/10.3390/biom11121827
[5] van Vliet, T., Casciaro, F., & Demaria, M. (2021). To breathe or not to breathe: Understanding how oxygen sensing contributes to age-related phenotypes. Ageing research reviews, 67, 101267. https://doi.org/10.1016/j.arr.2021.101267
[6] Burtscher, J., Mallet, R. T., Pialoux, V., Millet, G. P., & Burtscher, M. (2022). Adaptive Responses to Hypoxia and/or Hyperoxia in Humans. Antioxidants & redox signaling, 37(13-15), 887–912. https://doi.org/10.1089/ars.2021.0280
