免疫纳米调节剂有效恢复对耐药恶性肿瘤的杀伤力
三阴性乳腺癌（TNBC）和结肠腺癌（COAD）是典型的“冷”瘤，它们分别过表达PD-L1和CD47，但在临床上免疫检查点抑制剂（ICB）均未对他们表现出满意的治疗效果。科学家将对ICB的免疫治疗抗性归因于“冷”肿瘤免疫环境（TIM）。为了克服针对ICB的肿瘤免疫耐受性，山东大学药学院姜新义教授团队报道了一种多功能纳米调节剂，可针对性调节免疫抑制微环境，增强肿瘤T细胞的浸润。
1.使用一个基于2-甲基咪唑锌的纳米笼，将两种性质完全不同的药物（siRNA和吉西他滨）同时共递送至肿瘤部位。通过静电锚定在纳米调节剂的矿化壳上，可将ICB抗体被动靶向递送至肿瘤组织，从而避免了单纯注射引起的不良反应。
2. 在酸性TME中，MnO2与H2O2反应后矿化壳被分解，ICB抗体在TME中被精确释放而不在细胞内释放，这确保了ICB抗体阻断了肿瘤细胞表面的受体。
3. 纳米调节剂从多个方面将肿瘤免疫环境从“冷”转变为“热”：（i）通过沉默IDO代谢途径抑制Treg细胞，（ii）吉西他滨介导的MDSCs抑制，（iii）缓解肿瘤巨噬细胞极化和（iv）GEM诱导的免疫原性细胞死亡增加肿瘤相关抗原的产生，从而促进肿瘤T细胞浸润。对于两种典型的“冷”肿瘤，三阴性乳腺癌和结直肠癌，验证了aPD-L1和aCD47的免疫治疗效果分别得到了显著增强。
4. 本方法具有可扩展性，可应用于对其他ICB（例如aCTAL-4，aCD24）免疫疗法无反应的恶性肿瘤。
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