孟鲁司特钠Montelukast启动后神经精神诊断分析
关键点
问题 孟鲁司特与不良神经精神结局相关吗？
结果 在这项针对 72 490 名哮喘患者和 82 456 名过敏性鼻炎患者的电子健康记录队列研究中，孟鲁司特与更高的神经精神疾病事件发生率相关，包括焦虑和失眠。
意义 这一发现表明临床医生应考虑在孟鲁司特治疗期间监测潜在的心理健康症状。
关键词
孟鲁司特钠，Montelukast，白三烯调节剂，leukotriene-modifying agents
概述
重要性 孟鲁司特与不良神经精神结局之间关联的证据基础是混杂的和不确定的。在观察性研究中关于孟鲁司特安全性的证据基础中发现了一些方法学限制。
目的 研究新的孟鲁司特暴露与 1 年事件神经精神疾病诊断之间的关联，并提高了基线混杂因素的精确度和控制。
设计、设置和参与者 这项倾向得分匹配的队列研究是使用 TriNetX 分析网络患者资料库中 2015 年至 2019 年的电子健康记录进行的，该资料库来自主要在美国的 56 个医疗机构的超过 5100 万患者。纳入的患者为年龄在 15 至 64 岁的患者，这些患者有哮喘或过敏性鼻炎病史，且处于孟鲁司特指数处方或对照处方。在对各种基线混杂因素（包括合并症和处方药）进行倾向评分匹配后，我们纳入了 154 946 名患者，其中 77 473 人接触了孟鲁司特。患者随访 12 个月。数据分析时间为 2021 年 6 月至 2021 年 11 月。
暴露 白三烯受体拮抗剂孟鲁司特或对照药物的新配药处方。
主要结果和措施使用 国际疾病统计分类第十修订版临床修改( ICD-10-CM ) 代码确定的 12 个月时发生的神经精神疾病诊断。
结果 72 490 名哮喘患者（44 726 [61.7%] 名女性；平均 [SD] 指数处方年龄，35 [15] 岁）和 82 456 名过敏性鼻炎患者（54 172 [65.7%] 名女性；平均 [SD] SD] 指数处方年龄，40 [14] 岁）。在暴露于孟鲁司特的患者中，与过敏性鼻炎患者相比，哮喘患者发生任何神经精神疾病事件的比值比 [OR] 为 1.11 (95% CI, 1.04-1.19)，过敏性鼻炎患者为 1.07 (95% CI, 1.01-1.14)。未暴露的患者。暴露于孟鲁司特的哮喘患者的焦虑症（OR，1.21；95% CI，1.05-1.20）和暴露于孟鲁司特的过敏性鼻炎患者的失眠（OR，1.15；95% CI，1.05-1.27）的OR最高（OR，1.15；95% CI，1.05-1.27） .
结论和相关性 本研究发现，哮喘或过敏性鼻炎患者在开始使用孟鲁司特后出现不良神经精神疾病的几率增加。这些发现表明，临床医生应考虑在孟鲁司特治疗期间监测潜在的不良心理健康症状，特别是对于有心理健康或睡眠问题病史的个体。
介绍
孟鲁司特是最广泛使用的白三烯调节剂 (LTMA)，是一种选择性白三烯受体拮抗剂，目前用于哮喘的预防性和慢性治疗、过敏性鼻炎症状的缓解和运动引起的支气管收缩的急性预防。标签外用途包括慢性阻塞性肺病和阻塞性睡眠呼吸暂停。1 , 2人们对重新定位孟鲁司特以治疗各种其他健康状况的兴趣也越来越大。3 - 6
与 LTMA 相关的不良神经精神结局的证据基础是混合的且不确定的。7然而，2020 年，美国食品和药物管理局 (FDA) 发布了关于与孟鲁司特相关的潜在严重心理健康后果的新警告，以提高对潜在不良反应的认识，并建议减少孟鲁司特在治疗过敏性鼻炎中的使用。8最近在欧洲发布了关于孟鲁司特的药物安全更新。9一方面，对照临床试验主要报告了轻微和罕见的不良反应。10这初步得出结论，孟鲁司特是一种安全且耐受性良好的药物。11 - 15然而，对比证据来自上市后的安全信号，其中包括一系列严重的神经精神疾病，例如攻击性、焦虑、抑郁、各种与睡眠相关的问题，以及自杀意念、自残和自杀。7 , 16 - 22一些案例研究报告了正向的孟鲁司特去激发-再激发关联，也就是说，不良症状在停止治疗后消失，并在重新开始治疗后恢复。7 , 23来自观察性研究的证据通常在方法上更适合研究不良结果，但这些证据也参差不齐且没有定论。7在观察性研究中关于孟鲁司特安全性的证据基础中发现了一些方法学限制，包括适应症、哮喘合并症和同时使用其他药物的潜在混淆。7 , 24此外，由于大部分证据是基于儿童和青少年人群，因此对成人潜在不良后果知之甚少。
为了解决当前基于与孟鲁司特相关的潜在不良后果的证据的一些缺点，我们对新的孟鲁司特治疗发作的患者进行了一项倾向评分匹配的 1 年随访研究，该研究对神经精神疾病的新诊断进行了研究。我们使用了超过 5100 万患者的患者资料库。在目前可用的 LTMA 中，我们专注于孟鲁司特，因为在我们的数据中，有 99% 的 LTMA 处方患者是孟鲁司特。此外，由于 FDA 最近建议减少使用孟鲁司特治疗过敏性鼻炎，我们分别检查了哮喘和过敏性鼻炎患者的神经精神结局。
方法
由于这项队列研究使用了去识别化的患者记录，并且不涉及个人可识别数据的收集、使用或传输，因此本研究免于获得机构审查委员会的批准和基于健康保险流通和责任法案的知情同意（eMethods in the Supplement）。本研究遵循加强流行病学观察性研究报告 ( STROBE ) 报告指南。
我们使用 TriNetX 专有的患者存储库和分析平台 (TriNetX) 来识别 2015 年至 2019 年间符合条件的患者。TriNetX 分析网络平台提供对来自电子医疗记录 (EHR) 的假名化汇总信息的访问，包括关于对来自 56 个医疗机构的超过 5100 万名 15 至 64 岁的患者进行诊断和配药，主要在美国（其中 91% 的患者在美国，9% 在欧洲、拉丁美洲或亚太地区） ）。有关数据和方法的更多详细信息，请参阅增补中的 eMethods 。
使用 TriNetX 分析网络，我们确定了相对大量的患者，这些患者至少有 1 份孟鲁司特处方（450 078 人）。如果患者在指数处方时年龄在 15 至 64 岁，则符合条件；已诊断出哮喘或过敏性鼻炎；没有诊断出其他慢性阻塞性肺病、阻塞性睡眠呼吸暂停或肿瘤；并且在指数处方后的 12 个月内还活着。我们排除了在研究期间被确定为怀孕的患者。在对选定的神经精神病学诊断开出索引处方后，对患者进行了 12 个月的随访。
队列定义
我们定义了 2 个独立的研究人群：哮喘患者和过敏性鼻炎患者。从过敏性鼻炎组中，我们排除了有诊断哮喘病史或在随访期间接受哮喘诊断的患者，以研究独立于诊断哮喘的关联。因为过敏性鼻炎是哮喘的常见合并症，我们没有将诊断为过敏性鼻炎的患者排除在哮喘组之外。
对照组患者在开出处方前 6 个月或随访期间未开具孟鲁司特处方。我们在匹配前确定了 475 869 名符合资格标准的患者，其中 276 413 人被纳入哮喘人群，199 456 人被纳入过敏性鼻炎人群（分别为补充资料中的图 1 和图 2 ）。
哮喘组
为了仅包括接受哮喘治疗的个体，我们纳入了在给定的研究进入年份期间与哮喘相关的医疗保健联系人的哮喘患者。每个研究年，我们使用数据中的第一个分配的孟鲁司特处方作为暴露于孟鲁司特的哮喘患者的指标处方，而对于哮喘对照组，我们使用吸入性皮质类固醇或吸入性支气管扩张剂的第一个分配处方，以先到者为准，作为指标处方。为了部分控制由不稳定或控制不佳的哮喘引起的混杂因素，我们排除了在研究开始年或随访期间开具口服糖皮质激素处方的哮喘患者。
过敏性鼻炎组
为了仅包括接受过过敏性鼻炎治疗的个体，我们纳入了在给定期间与过敏性鼻炎（诊断为花粉引起的过敏性鼻炎、其他季节性过敏性鼻炎、其他过敏性鼻炎或未指明的过敏性鼻炎）相关的医疗保健联系人的患者。学习年。每个研究年，我们使用数据中第一个分发的孟鲁司特处方作为暴露于孟鲁司特患者的指标处方，而对于对照组，我们使用数据中最常用的 3 种非镇静性抗组胺药（西替利嗪、非索非那定或氯雷他定）作为指数处方。为了部分控制由肺功能下降引起的混杂因素，我们排除了诊断为呼吸困难的过敏性鼻炎患者。
倾向得分匹配
对于倾向得分匹配，我们使用了 TriNetX 内置算法，该算法基于 1:1 最近邻匹配，卡尺为 0.1 SD。为了匹配，我们包括了关于人口统计学特征、神经精神诊断史、身体合并症和处方药的各种协变量，这些协变量在指数处方之前的任何时间都被记录下来。请参阅补充中的eMethods对于协变量的完整列表。同一组协变量用于匹配哮喘和过敏性鼻炎患者中使用孟鲁司特和未使用孟鲁司特的组；然而，对于哮喘患者，哮喘诊断的类型（即轻度间歇性哮喘、轻度持续性哮喘、中度持续性哮喘、重度持续性哮喘或其他或未指明的哮喘）也包括在内。哮喘类型不包括在过敏性鼻炎患者中作为协变量，因为哮喘患者被排除在该人群之外。用于识别这些病症和配发处方药的医疗代码显示在附录的 eTable 1中. 倾向评分匹配后，我们纳入了 154 946 名患者（72 490 名被诊断患有哮喘和 82 456 名被诊断患有过敏性鼻炎的患者），其中 77 473 人暴露于孟鲁司特。对所有包含的协变量的队列进行了平衡；也就是说，在倾向得分匹配后，所有标准差均小于 0.1（附录中的 eTables 2 和 3 ）。
结果测量
主要结果测量是国际疾病统计分类第十修订版临床修改( ICD-10-CM )确定的 12 个月的神经精神疾病诊断) 代码，包括精神障碍；情绪障碍; 焦虑、分离、压力相关、躯体形式和其他非精神病性精神障碍；成人人格和行为障碍；睡眠障碍; 和非致命的自我伤害，其中还包括未确定意图的事件。在这些更广泛的诊断组中，我们还研究了更具体的事件诊断，包括躁狂发作或双相情感障碍；重度抑郁症，单次发作；恐惧症; 广泛性焦虑；其他焦虑症；强迫症和行为（OCD）；失眠和睡眠不足；嗜睡症; 昼夜节律紊乱; 异态睡眠，包括梦游、睡惊和梦魇症；与睡眠有关的运动障碍和不宁腿综合征；和其他或未指明的睡眠障碍。
次要结果用于对主要结果进行三角测量；也就是说，它们被用作诊断接受治疗的临床相关神经精神病学结果的代理。这些次要结果是 12 个月的精神药物处方，包括镇静剂和催眠药、抗抑郁药、抗精神病药和美国常用的治疗睡眠问题的药物，如失眠症（多塞平、艾司唑仑、右佐匹克隆、氟拉西泮、褪黑激素、suvorexant 、替马西泮、曲唑酮、三唑仑、雷美替昂、扎来普隆和唑吡坦）。用于识别这些结果的 RxNorm 代码显示在附录的 eTable 1中。此外，将 12 个月的急诊就诊和住院就诊作为一般健康状况的替代结果。
统计分析
对于 12 个月的事件结果，我们分别计算了 5 个基线年（2015-2019 年）中每 1000 人的发病率和 95% CI 的优势比 (OR)。我们使用具有随机效应的 Mantel-Haenszel 方法来获得 5 年研究期间的加权合并 OR。ReviewManager 软件版本 5.4 (Cochrane) 用于估计合并 OR。统计显着性定义为 95% CI 不超过 1。数据分析时间为 2021 年 6 月至 2021 年 11 月。
结果
有 72 490 名哮喘患者（44 726 [61.7%] 名女性；平均 [SD] 指数处方年龄，35 [15] 岁）和 82 456 名过敏性鼻炎患者（54 172 [65.7%] 名女性；平均 [SD] ] 指数处方年龄，40 [14] 岁）。与未使用孟鲁司特的哮喘患者相比，使用孟鲁司特的哮喘患者在初始使用孟鲁司特的 1 年内被诊断为任何突发性睡眠障碍的几率更高（OR，1.13；95% CI，1.02-1.25）（表 1 ））。过敏性鼻炎患者也存在相关性。与未暴露的过敏性鼻炎组患者相比，暴露于孟鲁司特的过敏性鼻炎组患者在初始处方孟鲁司特的一年内被诊断为任何突发性睡眠障碍的几率更高（OR，1.10；95% CI，1.01-1.20）。在哮喘和过敏性鼻炎组中，与未使用孟鲁司特相比，在初始使用孟鲁司特处方后 12 个月内，使用孟鲁司特与高出 13% 至 15% 的失眠事件诊断几率相关（哮喘：OR，1.13；95% CI，1.01 -1.27；过敏性鼻炎：OR，1.15；95% CI，1.05-1.27）（表 1）。
与未使用孟鲁司特的哮喘患者相比，使用孟鲁司特的哮喘组患者在初始服用孟鲁司特的一年内被诊断为任何突发性焦虑相关疾病的几率更高（OR，1.21；95% CI，1.05-1.20）（表 2 ））。过敏性鼻炎患者的心理健康结果也存在关联。与未暴露孟鲁司特的患者相比，暴露于孟鲁司特的过敏性鼻炎组患者在初始处方孟鲁司特的一年内被诊断出患有任何与焦虑相关的疾病的几率更高（OR，1.12；95% CI，1.05-1.19）。初次接触孟鲁司特后 12 个月内经常诊断出突发性重度抑郁症（单次发作）（例如，暴露于暴露的哮喘患者中每 1000 人中有 32 次诊断），但在暴露于孟鲁司特和未暴露于孟鲁司特的组之间没有观察到统计学上的显着差异. 对于非致命性自伤，暴露于孟鲁司特和未暴露于孟鲁司特的患者之间的发病率差异为每 1000 人中有 3 次诊断，但 OR 在统计学上不显着（1.06；95% CI，0.72-1.55）。暴露与未暴露的变应性鼻炎患者的非致命性自伤发生率没有差异。在患有哮喘和过敏性鼻炎的患者中，与未接触孟鲁司特的患者相比，接触孟鲁司特的患者在随访期间接受抗抑郁药意外处方的几率高出约 16% 至 17%（哮喘：1.16；95% CI，1.07-1.26 ; 过敏性鼻炎：OR, 1.17; 95% CI, 1.05-1.30) (表 3）。总体而言，与哮喘患者（OR，1.11；95% CI，1.04-1.19）和过敏性鼻炎患者（OR，1.07；95% CI，1.01- 1.14）（表 4）。
与匹配后的模型相比，匹配前的主要结果模型显示出不同的几率变化甚至相反的关联（补充中的 eTables 4 和 5 ）。例如，与过敏性鼻炎患者相比，哮喘患者的任何突发焦虑相关疾病的 OR 为 0.98（95% CI，0.93-1.02），过敏性鼻炎患者的 OR 为 1.07（95% CI，1.00-1.15）。谁没有暴露。这表明包含的协变量存在很大的混淆，特别是对于心理健康结果。在匹配之前，与未暴露的患者相比，暴露于孟鲁司特的患者发生精神病、情绪障碍和成人人格障碍的几率在统计学上显着降低。
讨论
在这项针对 77 473 名暴露于孟鲁司特的成年患者的队列研究中，我们分别在诊断为哮喘的个体和诊断为过敏性鼻炎的个体中调查了新的孟鲁司特治疗事件与随后一年中新发的神经精神疾病诊断之间的关联。倾向得分匹配后，与未使用孟鲁司特的患者相比，使用孟鲁司特的患者发生广泛性焦虑症、失眠和抗抑郁药处方的次数显着增加。在诊断为哮喘的患者和未诊断为哮喘的过敏性鼻炎患者中观察到相关性。全面的，与未使用孟鲁司特的患者相比，初始孟鲁司特处方后一年内出现任何神经精神疾病事件的几率更高。在通过倾向评分匹配控制了各种潜在的基线混杂因素后，没有观察到其他主要神经精神结局（如精神病、情绪障碍、强迫症或非致命性自残）的统计学显着关联。这些发现表明，未来的研究应旨在确定与孟鲁司特治疗期间神经精神结局相关的潜在诱发因素或触发因素。例如精神病、情绪障碍、强迫症或非致命性自残。这些发现表明，未来的研究应旨在确定与孟鲁司特治疗期间神经精神结局相关的潜在诱发因素或触发因素。例如精神病、情绪障碍、强迫症或非致命性自残。这些发现表明，未来的研究应旨在确定与孟鲁司特治疗期间神经精神结局相关的潜在诱发因素或触发因素。
虽然一项荟萃分析10在 46 项随机对照试验中，未发现暴露于孟鲁司特与神经精神结局之间的关联（OR，1.14；95% CI，0.94-1.39），其亚组分析发现，暴露于孟鲁司特的哮喘患者有过多的神经精神结局，暴露于孟鲁司特的季节性过敏性鼻炎患者也是如此，但这没有统计学意义。没有报告睡眠障碍的 OR，但根据作者提供的数据计算，这可能具有统计学意义（OR，1.39；95% CI，1.02-1.90）。我们的研究结果与这些关于各种神经精神病学结果的相对贡献的结果一致，但相比之下，我们的 OR 在哮喘患者和过敏性鼻炎患者中具有统计学意义。虽然与观察性研究相比，随机对照试验不太容易出现各种偏倚来源，包括适应症混杂，但我们的倾向评分匹配观察性研究受益于大量患者，以及对这些罕见结果的相关估计精度。我们还发现，在哮喘患者和过敏性鼻炎患者中，孟鲁司特暴露与抗抑郁药事故处方之间存在关联。因为我们没有关于开具抗抑郁药的诊断信息，我们无法确定抗抑郁药是否用于原发性失眠、焦虑或抑郁。其他观察性研究报告了孟鲁司特和抗抑郁药处方之间的关联。包括适应症混杂在内，我们的倾向评分匹配观察研究受益于大量患者，以及对这些罕见结果的相关估计精度。我们还发现，在哮喘患者和过敏性鼻炎患者中，孟鲁司特暴露与抗抑郁药事故处方之间存在关联。因为我们没有关于开具抗抑郁药的诊断信息，我们无法确定抗抑郁药是否用于原发性失眠、焦虑或抑郁。其他观察性研究报告了孟鲁司特和抗抑郁药处方之间的关联。包括适应症混杂在内，我们的倾向评分匹配观察研究受益于大量患者，以及对这些罕见结果的相关估计精度。我们还发现，在哮喘患者和过敏性鼻炎患者中，孟鲁司特暴露与抗抑郁药事故处方之间存在关联。因为我们没有关于开具抗抑郁药的诊断信息，我们无法确定抗抑郁药是否用于原发性失眠、焦虑或抑郁。其他观察性研究报告了孟鲁司特和抗抑郁药处方之间的关联。与这些罕见结果的相关估计精度。我们还发现，在哮喘患者和过敏性鼻炎患者中，孟鲁司特暴露与抗抑郁药事故处方之间存在关联。因为我们没有关于开具抗抑郁药的诊断信息，我们无法确定抗抑郁药是否用于原发性失眠、焦虑或抑郁。其他观察性研究报告了孟鲁司特和抗抑郁药处方之间的关联。与这些罕见结果的相关估计精度。我们还发现，在哮喘患者和过敏性鼻炎患者中，孟鲁司特暴露与抗抑郁药事故处方之间存在关联。因为我们没有关于开具抗抑郁药的诊断信息，我们无法确定抗抑郁药是否用于原发性失眠、焦虑或抑郁。其他观察性研究报告了孟鲁司特和抗抑郁药处方之间的关联。我们无法确定是否为原发性失眠、焦虑或抑郁开具了抗抑郁药。其他观察性研究报告了孟鲁司特和抗抑郁药处方之间的关联。我们无法确定是否为原发性失眠、焦虑或抑郁开具了抗抑郁药。其他观察性研究报告了孟鲁司特和抗抑郁药处方之间的关联。25 , 26
然而，对观察到的孟鲁司特暴露与焦虑和抑郁相关症状之间的人群水平关联的解释因几个因素而变得复杂。首先，我们不能在观察性研究中就因果关系得出结论；此外，孟鲁司特相关的神经精神结局没有潜在的生物学机制。27其次，缺乏其他高质量的观察性研究，这些研究具有足够大的样本量、适当的混杂控制或对潜在不良结果的详细测量。在 2018 年对 33 项研究的叙述性回顾中，6 项观察性研究中有7项 2 发现孟鲁司特与神经精神病学结果之间存在关联。一项 2021 年的观察性研究24分析了超过 457 000 名哮喘患者的美国数据，发现在倾向评分匹配后，孟鲁司特暴露与门诊抑郁症风险降低相关。我们同样观察到暴露于孟鲁司特的哮喘患者与重度抑郁症的关联，但这种关联仅在倾向评分匹配之前观察到，而不是在匹配各种潜在的基线混杂因素之后观察到。我们观察到类似的迹象，表明在比较匹配前后的结果时会混淆其他各种神经精神结果。
优势和局限
我们数据的一个主要优势是最初使用孟鲁司特的患者数量相对较多。这使我们能够研究孟鲁司特与各种神经精神结局之间的关联，提高了基线混杂因素的精确度和控制，分别为哮喘患者和过敏性鼻炎患者建立关联，并检查各种不同神经精神结局之间的关联（即，对结果进行三角测量）。
这项研究也有一些局限性。因为我们使用了回顾性 EHR 数据，所以我们无法控制治疗分配。因此，我们的结果代表了在诊所做出的治疗决定。我们没有关于孟鲁司特治疗持续时间或依从性的信息，这可能混淆了观察到的关联。在临床环境中的患者中，寻求神经精神症状的治疗可能会出现相当大的延迟，特别是如果症状最初是轻微的，这可能会掩盖事件的正确顺序。我们的目标是通过在指数处方后使用 14 天的清除期来测量事件结果来部分控制这一点，以减少指数处方时已经存在的条件的潜在偏差。这可能低估了关联。纳入既往使用过孟鲁司特的患者（即，潜在的孟鲁司特暴露早于处方处方前的前 6 个月）也可能低估了观察到的相关性，因为过去的使用可能与更好的孟鲁司特耐受性相关，因此降低了后续期间不良反应的可能性。向上。我们专注于使用孟鲁司特的新治疗事件，以减少在指数处方之前暴露于 LTMA 的偏差。持续长期使用孟鲁司特的患者的结果可能不同。因为我们使用 EHR 数据来确定神经精神疾病的结果，所以我们只确定了接受这些疾病治疗的患者。这可能进一步低估了经历这些结果的患者数量，因为可能尚未确定症状较轻的患者。这表明未来的观察性研究应该调查较轻症状的发生率，特别是睡眠问题。通过根据孟鲁司特适应症分别匹配各种合并症和其他处方药，我们旨在控制因适应症和基线健康状况的潜在差异而造成的混淆。然而，对于未由 EHR 数据捕获的未测量风险因素的模型中可能仍存在一些因适应症而导致的残余混杂因素，例如疾病进展和症状严重程度差异造成的混杂因素。我们的目的是通过指示和基线健康状况的潜在差异来控制混淆。然而，对于未由 EHR 数据捕获的未测量风险因素的模型中可能仍存在一些因适应症而导致的残余混杂因素，例如疾病进展和症状严重程度差异造成的混杂因素。我们的目的是通过指示和基线健康状况的潜在差异来控制混淆。然而，对于未由 EHR 数据捕获的未测量风险因素的模型中可能仍存在一些因适应症而导致的残余混杂因素，例如疾病进展和症状严重程度差异造成的混杂因素。28 EHR 数据不包括所有潜在混杂因素的信息，例如失业或独居，这是使用 EHR 数据的所有研究的限制。如果患者在指数处方之前或之后接受了未参与 TriNetX 的医疗保健组织的治疗，这可能会由于暴露状态的错误分类或结果随访失败而引入偏差。我们没有关于死亡率的信息，除了住院病人死亡。这表明需要进行类似改进设计的进一步研究来调查孟鲁司特与特定原因死亡率之间的关联。
结论
我们观察到，与未暴露于 LTMA 的倾向评分匹配的患者相比，哮喘或过敏性鼻炎患者在最初开出处方后的随后一年内，新的孟鲁司特暴露与新发的神经精神疾病诊断之间存在人群水平的关联。这种关联的主要原因是暴露于孟鲁司特的患者焦虑和失眠的发生率过高。在使用孟鲁司特的患者中，具有统计学意义的意外神经精神结局的绝对值很小。然而，由于每年在美国为数百万患者开出孟鲁司特处方，因此在人群水平上可能存在少量的超额风险。未来具有代表性样本的研究应量化潜在的孟鲁司特相关神经精神结果的总人口负担。我们的研究结果表明，开具孟鲁司特和其他 LTMA 的临床医生应在开始治疗前与患者讨论潜在的神经精神不良反应，并考虑在治疗期间监测神经精神症状的迹象，无论治疗适应症如何。这对于有心理健康或睡眠问题的人来说可能特别重要。
与白三烯修饰剂相关的神经精神事件：系统评价
介绍
包括孟鲁司特、扎鲁司特和齐留通在内的白三烯调节剂 (LTMA) 已获美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。已经报道了各种神经精神事件（NEs）；然而，这种关联的证据是相互矛盾的。本系统评价通过评估相关已发表文献来调查 NE 和 LTMA 之间的关联。
方法
使用关键字搜索 PubMed、EMBASE、MEDLINE 和 Cochrane Library。旨在调查该关联的研究有资格被纳入，不受任何研究设计或语言的限制。主要结果被定义为自杀状况，而次要结果包括所有其他 NE。
结果
纳入了 33 项研究进行叙述性审查。四项观察性研究未发现显着关联，而使用不同全球数据库的十项药物警戒研究检测到了这些信号。值得注意的是，一些研究表明，由于意识的提高，2008 年 FDA 发布的警告可能影响了 NEs 的报告率。（统计学水很深，针对部分药品，医生也是被医药公司忽悠的对象）
限制
由于缺乏随机对照试验和调查该关联的观察性研究，NEs 的风险没有被量化。
结论
已经进行了许多药物警戒研究以确定 NE 和 LTMA 之间的关联，但观察性研究的证据有限。应进行高质量的流行病学研究，以评估相关性并量化风险，不仅在儿童中，而且在成人中。
翻译：https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-017-0607-1
重要警告：
在您服用这种药物或治疗停止后，孟鲁司特可能会导致严重或危及生命的心理健康变化。如果您患有或曾经患有任何类型的精神疾病，请告诉您的医生。但是，您应该知道，即使您过去从未有过任何心理健康问题，也有可能在心理健康和行为方面发生这些变化。如果您出现以下任何症状，您应该立即致电您的医生并停止服用孟鲁司特：情绪激动、攻击性行为、焦虑、易怒、注意力不集中、记忆力减退或健忘、精神错乱、不寻常的梦、幻觉（看到事物或听到声音）不存在的），重复你无法控制的想法，抑郁，难以入睡或保持睡眠，烦躁，梦游，自杀念头或行动（想伤害或自杀或计划或试图这样做），或颤抖（身体的一部分无法控制的颤抖）。确保您的家人或护理人员知道哪些症状可能很严重，这样如果您无法自行寻求治疗，他们可以打电话给医生。
翻译：https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a600014.html
回顾已知的神经精神反应风险
一段时间以来，人们就知道孟鲁司特治疗可能会发生神经精神反应，这些反应在产品信息中列为可能的副作用。欧盟最近的一项审查证实了已知的神经精神反应风险，并发现风险程度没有改变。然而，审查发现了一些病例，其中神经精神反应延迟被认为是可能的药物不良反应。
因此，我们提醒医疗保健专业人员注意使用孟鲁司特可能存在的风险，如果发生这些风险，需要考虑继续治疗的益处和风险。
报告的神经精神反应
已经报道了一系列与孟鲁司特有关的神经精神反应。其中包括：睡眠障碍、抑郁和激动（可能影响多达 100 名服用孟鲁司特的人）；注意力或记忆障碍（高达千分之一）；很少有幻觉和自杀行为（每 10,000 人中有 1 人）。详情请参阅和。
在英国，2014 年至 2018 年间，MHRA 收到了 219 份疑似对黄卡计划产生的神经精神不良反应的报告，在此期间大约有 1400 万张孟鲁司特处方。自孟鲁司特首次在英国上市以来，我们已收到 639 份疑似神经精神不良反应的报告。
在英国，最常报告的与孟鲁司特相关的疑似神经精神反应是噩梦/夜惊、抑郁、失眠、攻击性、焦虑和异常行为或行为改变。所有年龄组均报告了这些事件。然而，在儿科人群中更常报告噩梦/夜惊、攻击性和行为改变。
为患者和医疗保健专业人员更新了孟鲁司特产品信息
更多信息以更好地描述神经精神事件的风险也已添加到和中。
欧盟审查还评估了非常罕见的言语障碍（口吃）病例报告，被描述为“口吃”。大多数病例报告发生在 5 岁以下的儿童中，发生在开始使用孟鲁司特后不久（中位发病时间为 8 天），有时与其他疑似神经精神事件同时发生。在提供信息的情况下，在大多数情况下，事件在停止治疗时得到解决。
此外，欧盟审查支持在产品信息中包含非常罕见的强迫症状报告。据报道，强迫症状病例通常发生在较长治疗期后（中位发病时间为 61 天），有时与其他神经精神事件同时发生。在提供信息的情况下，在大多数情况下，事件在停止治疗时得到解决。
产品信息也在更新，包括口吃和强迫症状，因为孟鲁司特非常罕见（据认为影响不到万分之一）潜在的神经精神不良事件。
翻译：https://www.gov.uk/drug-safety-update/montelukast-singulair-reminder-of-the-risk-of-neuropsychiatric-reactions
科学结论
考虑到PRAC关于孟鲁司特PSUR的评估报告
结论如下：
根据收集的累积数据，神经精神不良反应的问题值得特别关注。
据报道，在一些病例中，各种神经精神事件已造成重大障碍和损害
在症状被确认为可能的不良反应之前，患者遭受的痛苦。因此
神经精神事件，即使是罕见的，也可能发生，应明确告知医疗保健部门
专业人员和患者。尽管神经精神不良事件似乎并不常见，而且也很常见
已在SmPC 4.8中广泛描述，要求MAH在第4.4节中添加警告，以便：
为了进一步提高对在治疗期间可能发生的神经精神事件的理解和认识
孟鲁司特的使用可能与药物有关，可能需要采取进一步行动。
报告了一定数量的呼吸困难病例。大多数病例涉及儿科
人口（17岁及以下），特别是5岁以下的幼儿。是时候
发病时间相对较短（PT言语障碍的中位数为8天；PT言语障碍为13天）。超过一半
在所描述的呼吸困难病例中，积极的去挑战（药物治疗后症状消失）
停药），包括4例阳性再激发（停药后症状复发）
再教育），都在儿童中。基于对这些数据的回顾，偏瘫和其他疾病密切相关
语言障碍可能与孟鲁司特有关。而产品特征的总结
（SmPC）对于孟鲁司特，目前列出了几种精神和神经系统反应，但不包括呼吸困难
列为药物不良反应（ADR）。根据累积审查分析，MAH为：
要求更新SmPC（第4.8节）并相应包装传单。
应添加如下警告：
据报道，服用[产品]的成人、青少年和儿童出现神经精神事件
名称]（见第4.8节）。患者和医生应警惕神经精神事件。患者
如果发生这些变化，应指示患者和/或护理者通知其医生。处方医生
如有，应仔细评估继续使用[产品名称]治疗的风险和益处
事件发生。
应在SOC精神疾病下添加以下不良反应，频率为：
非常罕见：
呼吸困难
包装单张
第2节
警告和预防措施
患者应意识到，在患有[产品名称]的成人、青少年和儿童中报告了各种神经精神事件（例如行为和情绪相关变化）（见
第4节）。如果<you>或<your child>在服用[产品名称]时出现此类症状，您
应该咨询您的＜儿童＞医生。
第4节
非常罕见：可能影响多达1/10000的人
口吃
翻译：https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/montelukast-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product-information-timetable/00002087/201807_en.pdf
儿童精神疾病和孟鲁司特：VigiBase(®) 的不成比例分析
简介： 2008 年，美国 FDA 发布了关于与孟鲁司特相关的精神疾病风险增加的警报。最近在瑞典、法国和西班牙进行的国家药物警戒分析发现，该关联的报告风险可能会增加。
目的： 我们的目标是分析全世界接受孟鲁司特治疗的儿童和青少年的精神事件自发报告。
方法： 我们对截至 2015 年 1 月 1 日在世界卫生组织 (WHO) 数据库 (VigiBase(®)) 中记录的个体病例安全报告 (ICSR) 进行了回顾性分析，其中孟鲁司特与“精神疾病”相关。我们使用贝叶斯置信传播神经网络 (BCPNN) 方法进行信号生成。
结果： 总共记录了 14,670 例孟鲁司特 ICSR，其中 2630 例对应于年龄 <18 岁人群的精神疾病。报告的婴儿（<2 岁）的主要症状是睡眠障碍，儿童（2-11 岁）的主要症状是抑郁/焦虑，青少年（12-17 岁）的主要症状是自杀行为和抑郁/焦虑。自杀行为在所有年龄组中都被过度代表，其信息成分 (IC) 值在儿童中达到 5.01，在青少年中达到 3.85。出乎意料的是，儿童（IC：3.15；IC025：1.98）比青少年（IC：3.11；IC025：2.61）或总人口（IC 1.95；IC025：1.73）更频繁地报告完成自杀。
结论： 作为孟鲁司特副作用的神经精神疾病在儿童中的报道频率高于成人。婴儿和儿童似乎更容易出现睡眠障碍，而青少年更经常出现抑郁/焦虑和精神病反应的症状。自杀行为和完成自杀似乎比以前在实践中认为的更频繁地报告。需要风险管理计划和流行病学研究来量化风险。从业者应了解与使用孟鲁司特相关的神经精神事件的风险，并应告知患者并报告新病例。
翻译：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26620206/
FDA 加强对与孟鲁司特相关的心理健康副作用的警告
由于存在严重行为和情绪相关问题的风险，美国食品和药物管理局 (FDA) 建议临床医生不要给症状轻微的患者开哮喘和过敏药物孟鲁司特。
孟鲁司特（Singulair 和仿制药）已经包含关于心理健康副作用的警告，但 FDA 决定在持续报告神经精神事件（如激动、抑郁、睡眠问题和自杀念头和行为）后实施黑框警告。它还将要求有处方的患者获得用药指南。
“通过今天的行动，FDA 旨在确保患者和医疗提供者拥有可用于做出明智治疗决定的信息，”FDA 药物评估中心肺、过敏和风湿病学产品部主任 Sally Seymour 医学博士说。研究在新闻稿中说。“重要的是，还有许多其他安全有效的药物可以治疗过敏，这些药物具有广泛的使用历史和安全性，因此许多产品无需处方即可在柜台购买。”
FDA 建议临床医生：
在开出孟鲁司特处方前询问患者的精神疾病史；
考虑孟鲁司特的风险和益处，并与患者一起审查；
建议患者停止服用孟鲁司特，如果他们出现行为变化或新的神经精神症状、自杀念头或行为，请立即联系医疗保健专业人员；
监测所有接受孟鲁司特治疗的患者的神经精神症状；
鼓励患者及其父母/照顾者阅读解释安全风险的药物指南；和
向 FDA 的 MedWatch 计划报告不良事件，http://bit.ly/2ptaPRP。
FDA 的完整药物安全通讯可在http://bit.ly/2TJYR1x。
翻译：https://publications.aap.org/aapnews/news/9177
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文章信息
接受出版： 2022 年 4 月 7 日。
发布时间： 2022 年 5 月 24 日。doi：10.1001/jamanetworkopen.2022.13643
开放获取：这是根据CC-BY 许可条款分发的开放获取文章。© 2022 Paljarvi T 等人。JAMA 网络公开赛。
概念和设计： Paljarvi、Forton、Fazel。
数据的采集、分析或解释：所有作者。
起草手稿： Paljarvi、Forton、Fazel。
对重要知识内容的手稿进行批判性修订：所有作者。
统计分析： Paljarvi。
获得资金：法泽尔。
行政、技术或物质支持： Luciano。
监督：福顿，法泽尔。
利益冲突披露： Luciano 博士自称是 TriNetX 的一名员工，该公司为本研究提供了提交的工作之外的数据。没有其他披露报告。
资助/支持：本研究由 Wellcome Trust 的赠款 202836/Z/16/Z 资助。
资助者/赞助者的角色：资助者在研究的设计和实施中没有任何作用；数据的收集、管理、分析和解释；准备、审查或批准手稿；并决定投稿发表。
其他贡献：我们感谢 Jessamine Winer-Jones 博士 (TriNetX) 对手稿的评论。她没有因为这项工作得到报酬。
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翻译https://jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2792596；
https://link.springer.com/article/10.1007/s40264-017-0607-1；
