研发客们如何学习海量药品法规？

国家药品监管机构迄今发布了数以百计的临床研究规范性文件。从业者如何理解和掌握海量法规指南的内容和要求，可谓为严峻挑战。笔者的经验是：收集分类、二八原则、读时思用、存疑则查。本文介绍了如何从各渠道收集法规指南；如何快速阅读并进行分类；如何精选重点法规来精读；如何结合认知科学自我提问，进行理解消化和存疑则查。希望能解决同行的困惑，整体提升中国临床试验的运营和稽查质量。    

1906年从美国发布《食品、药品和化妆品法案》开始，到《世界医学协会赫尔辛基宣言》的出台，再到ICH、欧盟和美国FDA一系列指南的发布，临床研究的法规指南层出不穷。在中国，自1985年《药品管理法》颁布以来，国家药监部门也发布了数以百计的临床研究规范性文件。

研发人员们，尤其是临床试验的质量管理者，如何在有限的时间里学习和掌握这些海量的法规指南（以下简称“法规”）呢？如果不掌握它们，质量管理者将无法建立正确操作标准- SOP(Standard Operation Procedure)，也无法解答合规难题，更难以开展临床研究稽查。可以说，缺乏对法规知识的稔熟，这些工作将是空谈。 

笔者从事新药研发质量保证和稽查十余年，在学习法规方面，逐步摸索出了自己的一套方法论。它用十六字概况是：收集分类、二八原则、读时思用、存疑则查。下面我将一一解析这套方法。

第1步 全面收集、概览分类 

毋庸置疑，学习法规的第一步是要将它们收集起来，而最直接的收集方式是访问药监机构的官网并下载保存。在中国，主要的5个官方法规网站如下：

-国家药品监督管理局（NMPA）[1]：可查找药品、器械、化妆品相关法规、指导原则以及政策解读。

-国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）[2]：可查找中药、化学药、生物制品的临床、非临床、临床药理、生物统计等方面的法规指南。同时，CDE官网上的ICH工作办公室[3]不仅收录了ICH的指导原则，而且已把大部分ICH指导原则翻译成中文。

-国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（CFDI）[4]：可查找与药品、器械、化妆品检查相关的指导原则。

-国家药品监督管理局药品评价中心；国家药品不良反应监测中心（CDR-ADR）[5-6]：可查找药品和器械不良反应报告和监测有关的指导原则。

-中华人民共和国科学技术部[7]：可查找人类遗传资源管理相关的指导原则。

如果想搜索境外临床研究法规，可以搜索欧盟[8]、MHRA[9]、FDA[10]、EMA[11]等官方网站和Research Quality Assurance(RQA) [12]等协会网站。

然后，我们对收集到的法规按主题进行分类。图1 是笔者对收集的300余项临床研究法规的分类方式：

图1：法规分类结构图

按此模式，我们将法规的出处、生效日期、标题、网址信息，用Excel电子表格逐一登记，形成《临床研究法规汇总表》。

第2步：依据二八原则，精选 “最重要”和“次重点”

二八原则提倡的是抓住重点。越繁杂的信息，我们越需要挑选重点来突破。那么，哪些是最重要的20%法规，值得我们投入80%的精力呢？显然，中国2020年最新版的《临床试验质量管理规范》（简称“中国GCP”）是重点。此外，中国《药品注册核查要点与判定原则》（简称“判定原则”）也是最重点的之一。

当我们学习这些法规时，它里面每一句话，我们都要能想象符合它的场景或文件是怎样的，不符合它要求的场景或文件，又是怎样的。在执行稽查时，稽查员的核对依据就是试验方案、标准操作规程和相关法律法规的要求” [12]。所以如果不熟悉法规，稽查员无法称职。

在这两个“最重要”的法规之外，笔者还挑选了大约五十个“次重点”法规，包括：《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》、《药物临床试验伦理审查工作指导原则》、《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》、《药物临床试验数据管理工作技术指南》等。对这些“次重点”，笔者建议按自己的理解，写摘要（50-100字），或画一个思维导图，提炼关键词成电子表格的单独一列，查询时直观又方便。

关键词举例：“伦理审查”、“药物警戒”、“注册申报”、“数据管理”等。其他的非重点法规浏览后，头脑中存有印象即可。

第3步 读则思用，全方位思考、理解和使用

孔子曾说“学而不思则罔”，这同样适用于我们法规学习。对于重要的50多个重点法规，我们如何做到“读时思用”呢？笔者的经验是：学习法规时，自问自答四次：

-“这个法规约束了临床试验的哪个环节？为何要对这个环节进行约束？”

-“与之串联或并联或有关的临床试验环节是哪些？可否用流程图示意？”

-“与上述试验环节有关的临床试验法规指南是哪些？可否画一个知识关系图？”

-“如果违反了这个法规，现实中或者被稽查时，会是什么样的一些错误或形式？”相应地，我应该在哪些标准操作规程文件（SOP）里会考虑它的要求？” 

这种自问自答的学习原理可以参照《科学学习：斯坦福黄金学习法则》[13]，“详细阐释（在新信息与旧知识之间建立关系）”、“可视化（梳理负责信息的空间关系）”、“自我解读”（构建出超越对文字本身的深度理解）等[13]。

笔者将以2022年生效的《研究者手册中安全性参考信息撰写技术指导原则》为例，来具体说明如何实践。

自问1 ：“这个指南约束了临床试验的哪个环节？为何要对这个环节进行约束？”

答： 它约束的是《研究者手册》关于安全性参考信息的写作。如果缺乏这个规范，则试验药物使用后发生的不良事件则缺乏科学一致的评价依据

自问2：“与这个环节串联的或并联的或有关的临床试验环节有哪些？”

答：与之有关的临床试验环节有：《研究者手册》的撰写、审阅、发布、更新和存档；方案的撰写；临床研究中严重非预期不良反应的评估和上报；临床研究或上市后中其他安全性信息报告的联动更新，例如DSUR或PBRER。

自问3：“与上述试验环节有关的临床试验法规指南是哪些？可否画一个知识关系图？”

答：有这些：中国2020版GCP第七章 《研究者手册》内容及管理要求、《药物临床试验期间安全性数据快速报告标准和程序》、《ICH E2A 临床安全性数据的管理：快速报告的定义和标准》、《E2F：研发期间安全性更新报告》、《药品上市许可持有人MedDRA编码指南》等。

自问4： “如果违反了这个法规，现实中或者被稽查时，会是什么样的一些错误或形式？相应地，我应该在哪些标准操作规程文件（SOP）里会考虑它的要求？” 

答：如果违反了此指南，则《研究者手册》中的安全性信息撰写得就会很模糊或凌乱，很难进行规范的安全性信息的收集和评价。至少，应该在以下SOP中考虑它的要求：1）医学部或医学撰写部门的《临床试验必备文件撰写审阅》；2) 药物临床试验期间非预期严重不反应的收集上报流程；3）临床试验药物安全性评价、风险管理和医学监查等。

第4步 存疑则查，搜索查询法规知识库或欧洲RQA同行论坛

当前三步法规收集分类、挑重点并精读后，我们接下来会讲：在碰到全新复杂的难题后，我们怎么找法规依据，从而应对。首先根据问题来分析主题和关键词，去分类汇编过的法规总表里去搜索查询。当查询法规全文，没有找到直接答案，接下来我们可以查询ICH指南或去RQA同行论坛去寻找线索或答案，或是通过映射其他GXP领域可借鉴的原理来解决。

例如：有同事问QA人：GVP和GCP的质量目标必须是可以量化的吗？通过查看ICH Q10 《药物质量体系》，我们可发现其中有“质量目标”的定义：质量方针和策略转化为可衡量的活动的方法。所以这个问题的答案是“是的，质量目标必须是量化指标（不能是那种口号式的陈述）。”又如：药物警戒的质量风险管理具体如何实施，中国《药物警戒管理规范》（GVP）没有详述。然而，我们可以参照中国2020版GCP“第五章质量风险管理”相应的原理来套用。

此外，平时有空时，建议大家去FDA官方网站[10]、EMA官方网站[11]、或欧洲的QA协会RQA网站[14]浏览搜索更多的法规，这样在碰到疑问，根据中国的法规无法解决时，则可参照境外机构的法规来开展工作。例如EMA对Trial Master File有更细的规定，而FDA对于临床试验中1572表如何填写，对申办方或CRO的临床试验质量体系如何才能通过FDA核查[15]，也有更详细落地的规定。它们是中国临床研究法规知识库的外延部分。

结语

临床研究的从业人员，尤其是质量管理者，是保证临床试验数据可靠和受试者安全权益的“排头兵”。若他们不能深入理解相应法律法规的要求，将无法制定正确的SOP，指导整个临床研究团队的工作。

近年来，笔者按文中的方法，培训了十来名GCP 质量从业者，收到了不错的效果。通常，有最少三年临床试验运营经验基础的GCP质量人，需要两年时间，来熟练掌握五十多个重点法规；遇到难题，他们也能找到解决思路。

希望本文能抛砖引玉，激发更多同行分享交流法规学习的有效方法，从而最终能更好地服务于新药临床试验。

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