颠覆！《Cell》子刊重磅综述：线粒体不再只是“细胞发电厂”？
今日《重磅综述》为你带来研究《线粒体信号转导》，让我们共同了解线粒体，这一在衰老理论及干预中均有重要地位的细胞器，有何颠覆性的最新进展。
图注：衰老学科框架，线粒体与衰老理论、干预息息相关。时光派独家整理绘制
编者按
“把线粒体比作‘发电厂’的比喻已经过时了！”科学家振聋发聩的呼喊，把线粒体研究从“能量发生器”时代领入了“信息处理器”时代。信息传递对于人类社会至关重要：对于一个群体，共享信息才能让集体目标有序推进；对于个体，获得信息更意味抢占先机、赢得未来。
细胞社会亦然，从多细胞生物诞生的一刻起，细胞间合作便成为了“社会契约”，不同分工的细胞共同为维持机体稳态服务。线粒体在信息传递、代谢协调、细胞间合作中扮演重要角色，在人类细胞中，线粒体甚至能感受社会心理体验来动态调节能量产生，这在过去的观点里是不可想象的。它究竟是如何做到的呢？相信这篇综述能给您一个比较完美的答案。
原文链接：
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(22)00459-4#secsectitle0070
线粒体作为一种母系遗传、负责能量转化、生物合成和信号转导的细胞器，曾一度被称为“细胞发电厂”，然而随着研究不断深入，科学家们认为：线粒体似乎更像细胞的“处理器”，它们与细胞核和其他细胞器一起构成了线粒体信息处理系统（mitochondrial information processing system, MIPS）。
回望历史长河，人类最初曾把线粒体认作流动的细胞质颗粒，或是与细胞共生的细菌（原生粒，bioblasts）；直到我们发现这些豆子形状的细胞器可用于合成ATP，因此有了上面脍炙人口的“发电厂”比喻。
随后，线粒体被发现是母系遗传的细胞器，拥有自己独立的基因组，线粒体DNA（mtDNA）突变也会导致疾病，开辟了线粒体医学领域。
活线粒体成像让我们得以直视其动态交换蛋白质和DNA，并通过传播凋亡信号引发细胞死亡。它作为动态的细胞器，不断经历着融合、裂变事件，从而实现功能互补和线粒体质量控制。
最近，组学研究时代实现了对中间代谢过程的定量处理，我们发现，线粒体是身兼生物合成和信号转导两大重要功能的细胞器，它通过代谢因子或“线粒体激素”信号（mitokine）、线粒体-细胞核串扰、跨物种间的表观遗传重塑机制，产生影响细胞和机体的行为。这些理论转变，让线粒体成为生物医学科学研究最多的细胞器。
图注：线粒体研究的里程碑
线粒体除了发挥细胞器的细胞内作用外，如下文所述，它还经历着从一个细胞到另一个细胞的物理转移，从而影响神经突触的神经递质代谢和细胞间通讯；合成类固醇激素，以确保哺乳动物的繁殖和生存，线粒体中甚至含有几乎所有种类激素的受体……这些关于线粒体信号转导机制的发现模糊了细胞的边界，从通信的角度看待线粒体，它实现了细胞器到生物体的双向信息传输。对于线粒体生物学而言，这是一个激动人心的时刻。
线粒体信号转导包括三个主要过程：
感知（sensing）
线粒体检测代谢和激素信号输入，并将这些输入信号（inputs）转化为形态的、生物化学的、和功能的线粒体状态变化。
整合（integration）
由线粒体和其他细胞器之间的通讯驱动，并受到细胞当前状态和线粒体信息网络的影响，将多个输入信号汇集到共同的效应器中。
信号转导（signaling）
产生线粒体输出信号（outputs），在局部传递信息，以改变代谢通路通量并影响其他细胞器（包括核基因表达），在系统上调节机体的生理和行为。
通过线粒体信号处理系统（MIPS）的信息流按如下顺序进行处理：传入信号被线粒体上或内的分子受体和生物结构感知，它们通过融合、裂变过程，相互交换分子信号和物理状态，同时释放信号因子，如代谢物、辅因子、蛋白质、核酸和热量，将信息传播到线粒体膜之外。
图注：线粒体信号转导的“三部曲”模型
已知的线粒体底物和可用于信号转导的机制（即线粒体信号转导的标志，见下图），强调了生物体不同水平的信息交流，包括蛋白质-蛋白质相互作用（分子水平）、细胞器间通讯（亚细胞水平）、自分泌或旁分泌（细胞水平）和内分泌（器官-系统水平）。
图注：线粒体信号转导的生物标志（The hallmarks of mitochondrial signal transduction）
就像辣椒素受体感知到辣味分子后，让味蕾上的感觉细胞发生去极化，再转化为大脑可识别的动作电位一样，线粒体感知机制将简单的输入信号转化为线粒体状态变化，最终转换为细胞可识别的输出信号。
线粒体输入信号的性质范围从原子、气体、离子到小分子、代谢物，蛋白质、脂质、DNA等生物大分子，甚至是温度和与周围细胞器的其他物理交互。下面将为大家介绍线粒体中的“传感器”，让MIPS选择性感知和响应外在和内在输入信号的分子机制：
典型的“核受体”
线粒体中含有传统上称为“核受体”的配体激活转录因子（注：过去认为经典的核受体仅存在于细胞核中，核受体的配体激素均为脂溶性，因此能够穿越脂质构成的生物膜）。
这些受体表达并存在于细胞质中或直接存在于线粒体中，结合配体后形成二聚体，然后转移至细胞核或线粒体基质，与靶DNA序列相互作用增强mRNA转录。研究较为充足的线粒体“核受体”包括甲状腺激素、性激素（雌激素和雄激素）和与压力相关的糖皮质激素受体。
甲状腺激素（T3、T4和相关代谢物）通过影响核基因表达和直接作用于线粒体的双重作用，对组织氧化能力和全身能量消耗具有巨大的影响。在分离的线粒体中，呼吸链活性受到三碘甲状腺原氨酸（T3）的调节，而蛋白质合成没有发生变化，证实了线粒体对循环甲状腺激素的直接敏感性。线粒体通过“核受体”对雌激素和雄激素的反应，可能部分解释了两性线粒体在特征和功能上的差异。线粒体还含有糖皮质激素受体，因此可以对糖皮质激素产生反应，比如心理压力的生理介质——皮质醇和皮质酮。
G蛋白偶联受体（GPCR）
线粒体G蛋白偶联受体位于线粒体外膜和内膜上，对血管紧张素Ⅱ、褪黑素、内源性大麻素和嘌呤（ATP、ADP和AMP水平）等激素具有特异性。线粒体上的GPCR影响着线粒体的核心功能，包括离子摄取、氧化磷酸化、一氧化氮形成、凋亡信号转导和活性氧（ROS）产生。
值得一提的是褪黑素对于MT1受体的激活，可以部分改变线粒体通透性及随后的细胞色素c（Cyt c）释放，使细胞免受缺血性损伤和随后的死亡。线粒体褪黑素信号转导的其他潜在功能涉及氧化还原调节，褪黑素是一种有效的抗氧化剂，并且可能刺激线粒体生物发生。
代谢物信号
在与mTORC1和AMPK等营养传感器高度集成的过程中，线粒体通过嵌入内膜的特定载体和转运体感知细胞内代谢物水平和可用性，触发氧化磷酸化和下游多个线粒体反应过程。
最为经典的输入信号之一是磷酸化电位 (ΔGp)，简单地反映在ADP水平中。细胞质ADP浓度增加（更准确地说是ΔGp或ATP/ADP比例降低），可通过一系列变化促使线粒体转变到呼吸活跃状态，产生能量。SLC25转运蛋白家族被称为线粒体载体系统（MCS）的50多种蛋白质广泛支持对各种线粒体代谢物的摄取和传感。在癌细胞中，多样化的MCS使线粒体能够通过三羧酸循环感知关键氨基酸的细胞质水平，进行二次形态变化，从而感知和响应来自众多代谢途径的输入，让癌细胞攫取能源。细胞生物能状态对数十种线粒体酶促反应施加调节控制，如高ATP/ADP和NADH/NAD+比例促进合成代谢，将分解代谢转向无氧酵解和生物合成，在氧化磷酸化缺陷的情况下，NADH积累降低NAD+的可用性，导致还原应力，推动代谢途径流向导致疾病的线粒体合成代谢途径。
离子信号
线粒体感知并响应离子，研究最多的是钙离子（Ca2+），线粒体从细胞质和内质网快速摄取钙离子，通过脱氢酶翻译后修饰增加三羧酸循环活性，并导致膜电位变化。线粒体可感知周围多种原子和离子浓度，包括镁、磷酸盐、氯化物、铁、锂等，大部分机制尚未阐明；线粒体也对二价气体，如一氧化氮（NO）敏感，它通过化学修饰敏感残基直接作用于复合体Ⅰ和Ⅳ，从而调节生物氧化。
内在的mtDNA缺陷
除了通过典型受体和载体感知的细胞质信号外，线粒体还动态地感知内在信号以重新校准其结构和内部过程，特别是来自于线粒体基因组的信号。
mtDNA会受到遗传或外部因素（例如诱变剂、核苷酸可用性）的影响产生缺陷，改变氧化磷酸化底物合成，影响呼吸、生物氧化功能、跨膜电位等，而线粒体内发生的大多数生化反应与之相关，因此mtDNA扰动对几种代谢途径具有广泛的影响，最终导致疾病。更温和的mtDNA变异也能被感知，在代谢物水平上被翻译，导致影响寿命和疾病风险的细胞和机体表型变化。此外，由于某些诱变剂和毒素可能相对于核DNA优先影响mtDNA，线粒体基因组的维持和表达系统可以作为基因毒性应激的细胞“哨兵”。
信号整合的最简单形式，是将输入信号转换为包含有关输入信息的公共第二信使的过程。这一概念类似细胞信号转导，细胞表面多种受体与配体结合后，产生共同的化学第二信使，如cAMP和Ca2+，进而引发广泛作用的级联反应。因为第二信使是多个受体的共享产物，所以能够让多个刺激汇聚在同一个信号枢纽上。
信号整合的另一个核心概念是通过信息网络将小的组成单元绑定集成为大规模的计算agent（注：信息学中的“agent”概念由Minsky在其1986年出版的《思维的社会》一书中提出，Minsky认为社会中的某些个体经过协商之后可求得问题的解，这些个体就是agent，他还认为agent应具有社会交互性和智能性）。你可以想象在大脑中，仅靠一个神经元不可能完成任何复杂工作，但神经胶质细胞和神经元通过细胞间通信共同完成了整合的非凡壮举。同样，线粒体在功能上也是相互联系的，在细胞质内作为“社会”集体运作。
整合过程还受信息网络本身的属性的影响——即单个组成单元相对于其他组成单元的排列和连接方式。在线粒体信息网络中，单个线粒体之间直接信息交换的概率，被称为“连接度”。类比其他物理、生物和社会网络，组成单元之间连接度和连接的性质在很大程度上决定了信息网络的属性。下面我们将讨论线粒体信息网络结构和连接度如何动态改变，这是MIPS进行信号整合的基础：
同源线粒体通讯机制
几种类型的物理交互使线粒体之间的瞬时信息交换成为可能，这些被称为“亲完就跑（kiss-and-run）”的快速相互作用仅需耗时数秒到数分钟。
线粒体间连接（IMJ）类似于组织学上的细胞间隙连接，两个并列线粒体内部的嵴膜表现出显著程度的协调（即嵴对齐），提示了两个相连的线粒体之间发生的信息交换。即使在没有蛋白质交换和完全线粒体融合的情况下，IMJ也可以为膜电位和其他物理化学信号的传播提供物理基础。
线粒体微隧道是由供体线粒体产生的约100纳米宽的双层膜突起结构，延伸距离可达几微米（注：1微米=1000纳米，线粒体直径通常为0.5-1.0微米），与受体线粒体相互作用和融合，为即便不相邻的线粒体之间提供了蛋白质共享和通信的机制。
在患有线粒体疾病的患者中，发现由于mtDNA突变而导致氧化磷酸化功能受损的线粒体具有比健康对照组的微隧道多出6倍。这表明线粒体微隧道可能优先出现在功能受损的线粒体之间作为功能互补的手段，或作为增加MIPS线粒体信息网络之间有效功能连接的一种手段。在其他生物信息网络中，增强单个组成单元之间的连通性会改变全局网络特性，可以增强鲁棒性（注：信息学中的“鲁棒性”是指在异常和危险情况下系统生存的能力，比如计算机软件在输入错误、磁盘故障、网络过载或有意攻击情况下，能否不死机、不崩溃，就是该软件的鲁棒性）和计算、认知性能。
线粒体还能通过易扩散的可溶性信号进行交流。典型例子是一个线粒体产生的活性氧（ROS）会诱导其他线粒体释放ROS（RIRR）。线粒体还可以通过摄取和释放Ca2+传播凋亡信号波。
线粒体动力学——融合和裂变
线粒体融合是一个研究相对比较充分的过程：两个相邻且通常在移动中的线粒体相遇，通过向外突出的线粒体融合素（MFN1/2）和辅助蛋白结构域相互作用，导致两个线粒体的外膜和内膜顺序合并。融合后，两个原始线粒体形成一个统一的细胞器，具有连续的基质和膜系统。线粒体融合允许交换所有基质、内膜、膜间隙和外膜成分。
线粒体动力学与线粒体信号转导之间的功能相关性，体现在融合后具有大基质体积和低表面积的较大线粒体或相反的裂变后较小线粒体，相较普通线粒体对输入信号的反应不同。
比如高血糖会在30分钟内增加线粒体内ROS的产生，在同一细胞中，裂变后碎片化的线粒体产生的ROS比正常线粒体多50%。这说明了线粒体对输入信号的功能响应程度不是由遗传编码状态严格设定的，而是由重塑MIPS信号网络属性的形状变化动态调节的。此外，不同的裂变特征（即裂变事件在线粒体上发生的部位）与产生的线粒体片段的命运（降解或生物发生）相关，而这可能会影响长期的信号网络属性。
线粒体移动
线粒体移动是指线粒体往返于细胞不同部位的能力。值得注意的是，两个线粒体之间成功相遇并发展为融合事件的最高概率，是当一个线粒体移动而另一个线粒体静止时。另一方面，裂变通常伴随着两个子线粒体的各自移动。
细胞骨架促进了线粒体定向移动，但线粒体也可以进行非定向布朗运动。线粒体移动受感知环境输入信号的影响。当线粒体进入细胞中钙浓度高的区域时，线粒体可能从细胞骨架上脱落并变得静止，结果，线粒体停止运动并在钙含量增加的区域积聚有助于钙缓冲。总体而言，运动性也是一种动态重新分配线粒体的机制。
与其他细胞器间的通讯
线粒体代谢直接受到周围细胞器（内质网、溶酶体、过氧化物酶体等）的支持，这些细胞器提供各种底物、脂质中间体和离子信号，这些信号不仅提供反应底物，而且还传达了有关细胞整体状态的信息。特别是，来自细胞核的输入提供了数百种蛋白质赋予并维持线粒体感知、融合、裂变、移动等能力。线粒体进行皮质醇合成也是这种细胞器间相互协作的结果。
线粒体行为能影响细胞核内的基因表达，在细胞之外，MIPS还能在循环中释放信号，影响邻近细胞甚至远处靶器官的代谢过程。下面我们将简要介绍几类线粒体输出信号。
凋亡信号
“线粒体信号（mitochondrial signaling）”一词的首次出现是在1999年，当时用以描述线粒体释放出促凋亡信号细胞色素c（Cyt c）诱导细胞凋亡。MIPS内包含多种决定细胞生死的信号，这些信号在基于对线粒体和细胞质内生化条件的综合判断后释放。
线粒体代谢物信号
用于表观遗传修饰的大多数底物和辅因子是线粒体代谢的产物（如SAM、α-KG），然而对于MIPS影响表观遗传的具体细节目前仍不清楚。线粒体输出信号的性质和强度不仅受到通过特定线粒体内代谢途径的通量快速变化的调节（如三羧酸循环通量、NADH/NAD+比例、pH值等），而且还受到线粒体内膜载体和转运蛋白的组成和丰度的调节。这些线粒体代谢物在细胞外同样发挥着影响力，一个充分研究的例子是琥珀酸盐，它能通过抑制干扰素分泌信号转导过程调节炎症。
线粒体活性氧（ROS）信号
线粒体ROS调节内部状态，如在棕色脂肪组织中ROS增强解偶联和产热，而MitoQ对线粒体ROS的药理性耗竭阻碍这一过程。由于氧气在需氧生物进化过程中的核心作用，线粒体衍生的ROS对核基因转录调控具有广泛影响，在衰老的人类成纤维细胞中，经ROS的线粒体信号转导足够激活NF-κB通路，促进衰老相关表型（SASP）释放，将“衰老”这一信号传递给邻近的细胞，说明线粒体信号以细胞非自主形式的系统性传播是影响衰老的众多途径之一。
线粒体合成性激素和压力激素
线粒体能够从胆固醇合成类固醇激素，类固醇激素作为最重要的哺乳动物激素类型之一，大致分为三类：性腺产生的决定性征的性激素，如雄激素、雌激素、孕激素；肾上腺产生的通过调节代谢和水盐平衡促进应激适应的应激激素，如糖皮质激素、盐皮质激素；神经系统产生的神经甾体。在类固醇生成组织中，合成类固醇激素的所有限速步骤均发生在线粒体。
细胞内mtDNA信号
环状的线粒体DNA（mtDNA）通常包含在线粒体基质中，mtDNA损伤导致mtDNA片段释放入细胞质，可以触发一些固有免疫机制，起到抗病毒作用。
mtDNA序列也常向细胞核发生转移，插入核基因组编码序列后称为核mtDNA插入（NUMTs），NUMTs对于核基因组不稳定性和细胞衰老的影响还有待确定。
细胞外mtDNA信号
除了细胞质和细胞核中的mtDNA，还有大量游离mtDNA（cf-mtDNA）被释放到细胞外，可在各种生物体液中被检测到。怀孕期间，运动、心理压力后的数小时到数天可出现血液和脑脊液中cf-mtDNA水平动态升高。cf-mtDNA信号的促炎作用也被广泛研究。
线粒体未折叠蛋白反应（mtUPR）
细胞核会向线粒体输出一些蛋白质，这些蛋白质在线粒体内完成加工和降解，但在线粒体应激的情况下，这些蛋白质无法进入线粒体，在细胞质中累积，充当转录因子调节基因表达。
经细胞核的系统性线粒体信号转导
MIPS 信号转导可诱导细胞核染色体重塑，系统性重塑细胞内的分解代谢和合成代谢生物合成途径。压力诱导的核编码线粒体信号输出对人类健康或疾病的影响目前仍然只是部分探索。
线粒体延生肽（MDPs）
mtDNA序列编码多种线粒体延生肽（MDPs），目前共报道了8种MDP，Humanin是其中一种24个氨基酸组成的肽，与无脊椎动物、小型哺乳动物和人类的长寿相关。
线粒体热信号
线粒体是细胞和生物体中最温暖的区室和主要的热源，精细活细胞成像显示线粒体在50℃左右的内部温度下发挥作用，线粒体呼吸链酶系在此温度时活性最大，远高于37℃的核心体温。热量扩散和随之而来的生化活动变化也意味着一种信号形式，线粒体与其他细胞器之间的温度梯度让它在信号转导中具备热力学优势。
线粒体亚细胞定位
细胞器的亚细胞定位影响它们的功能和向其他细胞器发出信号的能力。在许多类型的细胞中，线粒体直接接触或悬停在距离细胞核仅数百纳米的地方，物理上的接近，特别是在高温下，更有利于快速通讯。
尽管目前为止我们认为线粒体是一个基本统一的细胞器家族，但每个线粒体并非完全一致。随着胚胎发育过程中细胞分化和组织成熟，线粒体也经历了深刻的特化，这会产生不同的体细胞线粒体的不同蛋白质组成和功能。这些发育获得的特征代表了组织特异性线粒体表型，类似于在功能和分子组成上不同的细胞类型的区别。
不同的组织和细胞类型中包含着的不同的线粒体类型，影响MIPS信号转导。例如，心肌细胞线粒体针对ATP合成进行了优化，肾上腺皮质线粒体专精类固醇生成，而肝脏线粒体擅长生酮、丝氨酸代谢和回补反应。即使在同一器官内，相邻的细胞类型也可以获得不同的线粒体类型。例如，骨骼肌纤维中分别负责氧化和负责糖酵解的线粒体型，在蛋白组的构成上便是截然不同的。
临床上对于线粒体疾病的了解大都停留在与氧化磷酸化相关的原发性遗传缺陷，基于MIPS的非能量产生的线粒体功能如何影响健康和疾病，仍遗留了大量问题等待探索：
● MIPS的感知、整合和信号转导功能缺陷是否足以扰乱生物体的生理适应，从而导致疾病？
● 特定的线粒体功能障碍如何传达给细胞？
● 线粒体信号转导机制的普遍性或物种特异性如何？
● 线粒体作为信息处理系统的作用是否是促成了内共生的进化转折点？
当科学研究在螺旋中不断迭代更新，了解越多，似乎亟待解决的问题就越多，好在，相比一无所知前行，我们更希望明确方向，那里或许就有人类健康长寿的终点。
—— TIMEPIE ——
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