年轻8岁、重返母体……新加坡“抗衰国师” 力推，AKG最新综述！
AKG是我们细胞内线粒体能量代谢过程中重要的中间产物，近年来，其在抗衰领域异军突起，成为一颗冉冉升起的新星。
在2021年，新加坡国立大学健康长寿中心主任Brian Kennedy教授发表了一项著名的临床试验，招募多达42位健康成年人，他们连续7个月服用AKG复合补充剂，最后惊奇地发现生理年龄减小了8岁[1]。
正因如此抗衰奇效，不少人赞誉AKG为“青春之泉”。但随着年龄增长，我们体内的AKG会不可避免地流失。研究表明，人血浆中AKG从40岁到80岁会降到仅剩十分之一，且无法从食物中补充[2]。
所以摄入AKG补剂逐渐成为很多人考虑的选择。不过，它究竟安不安全、有没有效，以及具体在哪个方面有效，一直是科学界争论的话题。
图注：一分子AKG含两个羧基，所以吃起来很酸
有问题就有答案！近日发表于期刊《实验老年学》（Experimental Gerontology）的综述总结了AKG补充剂在延缓人体衰老方面的全新证据，系统阐述了其在刺激胶原蛋白生成、抗癌、辅助生殖、细胞重编程方面的应用前景，还提出，AKG可调节血糖稳态，治疗糖尿病[3]。
研究表明，局部使用AKG（例如AKG面霜）能够刺激胶原蛋白生成，减少皮肤皱纹[4]，促进皮肤水合作用和屏障功能[2, 5]；
同时，这一功效还用于治疗烧伤、辅助各种创伤和手术的伤口愈合、减少疤痕[3]。
据报道，在严重烧伤患者中连续三周、每天使用20克的O-AKG（鸟氨酸-AKG）会延缓蛋白质分解代谢[6]。此外，O-AKG可显著缩短严重烧伤患者伤口愈合所需的时间[7]。
图源Google
在哺乳动物中，女性出生时有数百万个卵母细胞。但随着年龄增长，它们的数量急剧减少，质量也会下降。
卵巢衰老的特征是卵巢储备和卵母细胞效能的逐渐下滑，最终迎来绝经期和生育能力的丧失[3]。
现代人作息不规律，卵巢早衰越来越多见。有生育需求但“感觉自己抓不住青春尾巴”的女性朋友该如何孕育下一代呢？
感谢现代医学。辅助生殖技术通过把卵母细胞取出，在体外受精、孵育成早期胚胎，再植入子宫内，给许多罹患不孕症的人带来福音。
图注：IVF（体外受精）全过程，图源Google
这项技术当然是很好的选择，但是与体内环境不同，卵母细胞在体外成熟时会产生大量ROS（活性氧，包括氧离子、过氧化物和含氧自由基等），导致DNA损伤、细胞功能障碍和细胞凋亡，进而造成减数分裂停滞[3]。
因此，体外受精过程中，我们需要同时培养多个卵母细胞观察成熟情况，增加成功概率。所以大家想要辅助生殖都需要经历打促排卵针、一次取出多个卵母细胞的痛苦过程。
而AKG是一种有效的自由基清除剂和强大的抗氧化剂，它的作用简单粗暴：
直接与过氧化氢（H2O2）反应生成无害的琥珀酸盐、水和二氧化碳，减轻卵母细胞的氧化应激，使卵母细胞的质量和数量提升[8]，大大提高后续胚胎筛选的成功率，间接减轻女性在体外受精过程中的痛苦。
研究发现，在猪卵母细胞体外培养中，AKG降低了ROS水平，并增加谷胱甘肽（GSH，细胞内抗氧化剂）水平，提高抗氧化应激能力。并通过激活Nrf2/ARE信号通路来阻止细胞凋亡[8]。
图注：谢谢猪的贡献
严谨的研究者们还做了小鼠在体实验，发现AKG 显著增加了小鼠胚泡的数量、内细胞团 (ICM) 细胞的数量，有利于后续胚胎的生长[9]。
总之，AKG在辅助生殖方面具有广阔的应用前景，希望相关机构予以重视，投入更多资金研究这种有潜力的物质，这也是提高生育率的契机。
除了皮肤和辅助生殖方面，AKG在永生黑科技——细胞重编程上也有亮眼的表现。
前世界首富、亚马逊公司CEO杰夫·贝索斯想永生想疯了，斥巨资投资了Altos公司，聚集了一批世界顶尖专家研究细胞重编程，试图恢复已分化细胞的再生潜力。
2020年，Brian Kennedy在发表AKG成功延缓小鼠衰老并延寿的惊天成果后[10]接受访谈时表示：“AKG可作为适度延长健康寿命的补剂，但也许未来的干细胞研究才是抵抗衰老的真正关键所在”。
现在很多研究者认为，被寄予厚望的细胞重编程和干细胞研究也和AKG脱不开关系，所以Kennedy教授不必谦虚！贝索斯也可以开始给AKG投资了！
图注：细胞自噬，图源Google
研究表明，AKG既能提高细胞重编程的效率、维持干细胞多能性，又能诱导干细胞分化[3]。似乎这种双相作用受氧气水平的影响[11]。另外AKG还可以和自噬一起调控分化[3, 11-13]。
No.1
长生之路初露曙光，AKG维持干细胞再生潜力
图注：AKG在干细胞自我更新、分化、重编程方面的作用
研究发现，具有更高分化潜力的干细胞，甲基化程度往往是较低的[11]。AKG辅助DNA和组蛋白去甲基化[12]，维持干细胞的多能性。
如何辅助的呢？AKG通过调节TET酶（组蛋白去甲基化酶）和DNMT（DNA甲基转移酶）辅助去甲基化。
首先，AKG能通过激活TET酶将已分化的细胞重编程为多能干细胞[3]！
其次，研究发现，干细胞中DNA甲基转移酶3β（DNMT3B）的缺失会增加异柠檬酸脱氢酶（催化AKG生成的酶）的表达，进而增加AKG水平，使干细胞维持多能性[12]。
最后，AKG还能通过干预自噬维持干细胞多能性：研究发现，溶酶体相关膜蛋白 2A（LAMP2A）是自噬的重要参与者，AKG降低分化基因的表达，并在 LAMP2A 过表达细胞中维持多能性[3, 13]。
No.2
醒醒，上班了！AKG诱导干细胞分化
前面提到，在干预干细胞方面，AKG是具有双相作用的。所以，AKG能通过上调分化基因、下调“山中因子”之一OCT4加速分化[11]。
另外，自噬也可通过降低AKG水平来抑制干细胞多能性，轻轻敲醒干细胞沉睡的心灵，让它分化为不同的组织细胞，开始工作。
图源Google
总之，AKG是干细胞扩增和分化的微调器[3]。
在浩浩荡荡的渴盼永生的人类工业，比如细胞治疗、药物发现和组织工程中[3]，它参与诱导干细胞的扩增和维持多能性；
而干细胞最终还是要分化为不同功能的组织细胞，专一地服务于人体的某一项功能。此时，AKG又能辅助诱导分化，高效生成完全分化的功能性细胞[3]。
讲完永生干细胞，小编想到，癌细胞不就是具有无限增殖潜力的细胞吗，那么AKG在癌细胞上又会有怎样的作用呢？
你说巧不巧，这篇论文也总结了AKG在抗癌中的作用[3]。
抗癌就是要想方设法杀死癌细胞。由于癌细胞需要不断增殖，所以它们的能量代谢过程和正常细胞的有氧氧化不同。前者通过更加快速的无氧糖酵解过程产生能量增殖、转移。
科学家们研究了不同种类的癌细胞，首先是危害女性健康的乳腺癌。在人类乳腺癌细胞系中的实验发现，AKG介导葡萄糖代谢从糖酵解到氧化磷酸化的动态转换，控制癌细胞转移[14]。
其次，腺癌细胞系也是科学家们重点关注的。目前发病率、致死率最高的肺癌，多数归属于腺癌细胞系。
在人类腺癌细胞系中，二甲基-AKG（dm-AKG）与呼吸链复合物Ⅰ抑制剂BAY87-2243（B87）结合，通过转录重编程关闭糖酵解[15]，杀死癌细胞。（B87单独使用不起作用）
值得注意的是，与前两个相反，在人脑肿瘤标本中，AKG通过直接结合 IKKβ 激活 NF-κB 通路，促进葡萄糖摄取和肿瘤细胞存活，从而加速胶质母细胞瘤生长 [16]。
图源Google
读到这相信大家也发现了，AKG对于不同的肿瘤有不同的影响，还需要进一步的研究证实它在癌症干预方面的具体效用。
在此特别提醒大家，肿瘤患者及肿瘤恢复期人群要慎重使用AKG。
不过目前较为确定的是，AKG能通过调节肠道菌群改善肠道健康，并干预阿尔兹海默病等认知障碍[17]；还能间接生成抑制性神经递质γ-氨基丁酸，有助于长时程增强和记忆力[18, 19]；顺便又能增加骨密度[20]……似乎对老年朋友很友好！
更妙的是，AKG还可以作为调节因子干预糖尿病等代谢紊乱疾病。
大名鼎鼎的雷帕霉素虽然有抗衰作用，但有一定概率引起糖尿病样症状（称为良性假糖尿病）和胰岛素抵抗，而AKG可在葡萄糖稳态中发挥有效作用，改善高血糖症[21]。
此外，AKG是人体内本来存在的物质，安全性上更有保障；并且易溶于水，能够被人体完全吸收。不过其在服用剂量上也有要求，过高的服用剂量可能导致头晕、恶心、呕吐等严重不良反应，而针对不同性别的适用剂量也需要进一步深入探讨。
顺便说一句，AKG吃起来真的很酸，所以最好以肠溶胶囊的形式摄入，减少对胃的刺激。
时光派点评
广泛阅读文献资料后，时光派总结了目前市面上在售的AKG种类。
主要有：纯AKG（AKG）、精氨酸AKG（AAKG）、钙AKG（CaAKG）与其他种类。
另外，阅读文献时小编还发现，化学家还设计出Dm-AKG（α-酮戊二酸二甲酯），这种物质将原本AKG的羧基变为酯基，更稳定、更易透过细胞膜。小编也没尝过，不过根据仅有的化学知识，大胆猜测Dm-AKG应该没那么酸了。
论文中也有写到，因为更强的稳定性和渗透性，Dm-AKG在延寿方面可能比纯AKG表现更加出色[3]。
图注：左：AKG化学式；右：Dm-AKG化学式
最后，尝试过AKG补剂的用户反映，吃AKG可能会导致皮肤出油、长痘，并且大家的摄入剂量五花八门，体感有轻有重、千奇百怪。所以，虽然本文写了许多AKG的优点和潜力，但在AKG积累足够的临床试验数据之前，建议大家不要着急，谨慎尝试！
感谢你的阅读，不知道读完这篇文章，你是否对AKG有更多了解？还是产生了更多的疑问呢？如果你对AKG有更好的看法，欢迎在下方留言告诉派派。
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参考文献
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