NCCN丨2022 v1 版肝胆管癌更新，度伐利尤或成最大赢家
——前言——
最近一直在查肝癌和肝内胆管癌具体的试验设计和指南推荐，正好查到2022年3月29日，NCCN肝胆管癌指南（Hepatobiliary Cancers）更新至了2022年第1版，对于自己比较关心的系统治疗药物的推荐更新进行重点关注，也对其中不少内容有了新的思索，受益匪浅，遂想快速成文，记录下来，方便以后的查阅。如能对你有益，也是幸事。
——肝细胞癌——
肝癌分期
有关于肝癌的指南和共识是非常多的，尤其是中国肝细胞癌(HCC)领域，进展非常快。肝癌的分期对于治疗至关重要。明确的分期可以选择更合理的治疗方法能有效提高患者生存时间。与国际常用的BCLC/TNM/JSH/APASL分期等不同，结合我国的国情及实践，开始临床推广使用CNLC的分期。而临床更常用的可能是BCLC分期，本次也重点关注了分期的更新。
因为BCLC分期有进行过修改，昨天查阅的时候还有因版本间的出入有些迷惑。此次以NCCN的最新分期为准。
0期（极早期）：单个病灶≤2 cm，肝功能保留，PS 0
A期（早期）：单个病灶>2 cm或≤3个病灶，每个≤3cm，肝功能保留，PS 0
B期（中期）：多发性病灶，肝功能保留，PS 0
C期（晚期）：门脉侵入和/或肝外扩散，肝功能保留，PS 1-2
D期（终末期）：任何肿瘤负担，终末期肝功能，PS 3-4
对比下CNLC分期：
Ia期：体力活动状态（PS评分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径≤5cm，无血管侵犯和肝外转移。
Ib期：体力活动状态（PS评分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，单个肿瘤、直径＞5cm，或2~3个肿瘤，最大直径≤3cm，无血管侵犯和肝外转移。
IIa期：体力活动状态（PS评分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，2~3个肿瘤，最大直径＞3cm，无血管侵犯和肝外转移。
IIb期：体力活动状态（PS评分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤数目≥4个，肿瘤直径不论，无血管侵犯和肝外转移。
IIIa期：体力活动状态（PS评分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论，有血管侵犯而无肝外转移。
IIIb期：体力活动状态（PS评分）：0-2分，肝功能Child-Pugh A/B级，肿瘤情况不论，无血管侵犯、有肝外转移。
IV期：体力活动状态（PS评分）：3-4分或肝功能Child-Pugh C级，肿瘤情况不论，血管侵犯不论、肝外转移不论。
药物推荐
系统治疗药物推荐，对于HCC来说，无疑就是免疫药物的进展了。此次，HCC一线治疗方案的其他推荐类别，新增度伐利尤单抗（2A类证据）和帕博利珠单抗（2B类证据）。优先推荐方案毫无疑问还是T+A方案。
2022 ASCO GI大会上公布了D+T方案的研究结果。
ASCO GI22|肝癌胃癌重磅研究，双免及双抗同场竞技一文有系统整理，
结果显示，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗单药不劣于索拉非尼，安全性好。而STRIDE方案中，T药只用了单一启动剂量，之后应用D药的组合方案显示出优越的疗效。也帮我去验证了CTLA-4这个靶点的作用机制。T药，IgG2亚型，几乎没有ADCC效应的CTLA-4单抗，与时下聚焦提高Fc段的ADCC效应的CTLA-4单抗的研发热潮蒙山了一层阴影。虽然D+T联合组没有非头对头突破T+A的生存获益，但一剂CTLA-4单抗的冲击剂量，是否在体内激发了更多的免疫T细胞，从而在OS获益曲线上与索拉非尼拉开差距，值得进一步随访观察。
有兴趣的伙伴，可以移步 CTLA-4靶点机制争议,能否去除Fc段功能
此次之所以没有推荐D+T的联合方案，只推荐了D药单药，估计是因为T药虽然与Y药同期上临床，但十多年一直没有获批的缘故吧。
——胆道癌——
无法切除或转移性胆管疾病的初始治疗• 其他方案 ▸ 新增：度伐利尤单抗+吉西他滨+顺铂（2B类证据） 该项推荐也是源于2022 ASCO GI大会上公布的TOPAZ-1研究。
TOPAZ-1研究
背景
BTC（胆道恶性肿瘤）是一种罕见的异质性癌症，预后不良。
在一项2期研究中，Durvalumab（PD-L1抑制剂）+GemCis（标准化疗方案，吉西他滨联合顺铂）在晚期BTC中显示出良好的抗肿瘤活性。
TOPAZ-1（NCT03875235）是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。
方法
在这项双盲研究中，之前未治疗无法切除的局部晚期、复发或转移性BTC的患者被随机分为1:1组，接受Durvalumab（1500mg，Q3W）或安慰剂+GemCis（第1天和第8天的Gem 1000mg/m2和Cis 25/m2），最多8个周期，维持阶段采用Durvalumab（1500 mg， Q4W）或安慰剂，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
分层因素为：疾病状态（最初不能切除、复发）和原发肿瘤部位（患者内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）分层。
主要终点是OS，次要终点是PFS、ORR和安全性。
结果
本次中期分析的数据截止到2021年8月11日，685名患者被随机分为Durvalumab+GemCis组（n=341）或安慰剂+GemCis组（n=344；见下表）。
mOS：与安慰剂+GemCis组相比，Durvalumab+GemCis显著改善OS（12.8月vs 11.5月，危险比[HR]，0.80；95%置信区间）[CI]，0.66-0.97；p=0.021）。
mPFS：与安慰剂+GemCis相比，Durvalumab+GemCis组的PFS也显著改善（HR，0.75；95%可信区间，0.64–0.89；p=0.001）。
ORR：26.7% vs 18.7% （Durvalumab+GemCis vs 安慰剂+GemCis）。
安全性
3/4级 TRAE
62.7% vs 64.9% (Durvalumab+GemCis组 vs 安慰剂+GemCi组）
导致停药的TRAEs
8.9% vs 11.4% (Durvalumab+GemCis组 vs 安慰剂+GemCi组）
结论
对于TOPAZ-1研究的结果，讨论学者整体给出了积极的肯定。
但也有值得质疑的地方：从整体OS数值提升（12.8月vs 11.5月）及曲线仅从6个月之后分离（单纯化疗组6个月后无药物维持），不得不让人怀疑，免疫联合化疗组的整体获益可能是依托于免疫的长期维持，如果这样的怀疑得到了验证，那还需要一线联合化疗进行治疗吗，是否一线化疗，维持期间采用免疫单药治疗即可？
从安全性角度来看，免疫联合化疗与化疗联合安慰剂组，并没有太大的差异性，也为免疫联用化疗方案奠定了很好的应用基础。总之，在异质性强，预后差，治疗选择较为单一的BTC带来了免疫的突破，值得肯定。
——总结——
无论是D+T基于肝癌的HIMALAYA ，还是度伐利尤单抗联合一线化疗方案用于胆道癌的TOPAZ-1研究，都给与我们很多启发。免疫是否一直使用？PD-L1联合CTLA-4的组合方案，CTLA-4的冲击剂量一次，即可解除免疫抑制，带来患者持续获益？相信也是临床探讨的热点话题。此次，也仅引申到此。无疑，此次NCCN肝胆管癌更新，是对于一直尝试异质性很强的癌种的企业，也就是AZ最大的褒奖。敢于摒弃易得的癌症，想更难的少有人突破的领域布局，勇气可嘉。
