折耳猫骨骼疾病的基因基础

2021-08-21 23:35 作者:Xfreak 0人读过 | 我要投稿

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A dominant TRPV4 variant underlies osteochondrodysplasia in Scottish fold cats（2016）

SUMMARY

实验对来自 44 只苏格兰折耳猫和 54 只对照猫的 DNA 样本进行基因分型，并进行了病例对照全基因组关联分析。结果是：苏格兰折耳猫显性遗传的折耳和骨软骨发育不良与TRPV4中的p.V342F替代（c.1024G>T）有关。（注意是骨骼疾病和折耳的遗传都和TRPV4中的碱基置换突变关联）

Introduction

苏格兰折耳猫的特点是它们独特的耳朵形状，这可能是由于耳廓软骨的弹性降低造成的。虽然受影响的小猫出生时耳朵是直的，但耳廓在大约 3 到 4 周大时开始向前折叠。根据系谱信息和育种实验，苏格兰折耳的表现型是作为一种高度外显的常染色体显性遗传。先天性退行性骨软骨发育不良的特征是前肢远端、后肢远端和尾巴的畸形，最初被认为仅限于纯合突变猫，但随后在杂合突变猫中发现。根据最初的发现，苏格兰折耳猫的繁殖建议是只将折耳猫与正常耳猫交配，以避免产生纯合突变猫。有趣的是，临床症状出现的年龄，以及严重程度和继发性新骨形成的进展在受影响的杂合子猫中是高度可变的。遗传或环境因素是否是造成观察到的表型差异的原因尚待确定。

Material and methods

实验方法略过

Results

放射学检查结果

外显子 6 错义突变杂合的苏格兰折耳猫的骨骼表型从轻度到重度不等。 X线片显示所有跖骨和掌骨都缩短和畸形；有些弯曲，近端和远端骨骺增大（图1，图S1）。跗骨间和跗跖关节间隙不规则、模糊不清且狭窄（图S1）。前肢相应关节也受到类似影响，但一般程度较轻。所有苏格兰折耳猫均出现关节周围新骨形成（图2，图S2），沿近端跖骨和远端跗骨形成。关节周围新骨在平片上看起来很光滑，但CT的优越分辨率和叠加的消除表明新骨实际上是不规则地放置的（图2）。四肢近端关节、四肢长骨和脊柱未受影响。

图1 一只严重受影响的苏格兰折耳猫的X光照片。(A) 前肢远端背侧视图。腕关节和腕骨关节间隙变窄。掌骨缩短。(B) 后肢远端背内侧-跖外侧斜视图。跖骨变短。在胫骨、跗骨间和跗骨跖骨关节的跖部可见一团边缘光滑的强直新骨。远端跖骨间和跗跖关节间隙变窄。

图2 一只严重患病的苏格兰折耳猫右后肢的放射学检查结果。一只严重患病的苏格兰折耳猫的右后肢远端放射学检查结果。(A) 侧位X光片。(B) 三维体积渲染的计算机成像图。(C) 骨相扫描图像显示与个别跖趾关节相关的活跃的骨重塑的不规则增生区（箭头）。

全基因组关联研究

98只猫（44只病例和54只对照）在Illumina Inﬁnium iSelect Feline 63K DNA基因分型阵列上进行了基因分型。经过质量检查的46,203个SNP，35只苏格兰折耳猫和32只对照猫（17只苏格兰短毛猫、8只Selkirk Rex、3只英国短毛猫和4只波斯猫）仍可用于分析（图S3（A）-（B））。该分析确定了猫科动物D3染色体上的一个显著关联，其中D3:24,861,228 bp位置的一个SNP在校正多重检验后达到全基因组的显著性（图3）。在Haploview中定义的一个单倍型区块跨越了从D3:24,380,099 bp到D3:25,202,262 bp的区间，包含了最高的相关SNP，在患病猫中的频率为50%（图S4）。该单倍型在病例中是独一无二的，表明与显性性状有关。根据猫科动物基因组汇编F. catus 6.2/felCat5，这个单倍型区块包含23个被注释的基因（表S2）。对小鼠基因组中的合成区的调查发现，TRPV4是最强的位置候选基因。

TRPV4 变异分析

在两个病例和三个对照中分析了 TRPV4 编码序列（GenBank 登录号 XM_003994850.2）。所有 15 个编码外显子的比较，包括部分内含子序列，揭示了 26 个序列变体。11 个变体位于编码序列中，5 个改变了氨基酸序列。只有一种外显子变异与折叠耳表型一致。两只苏格兰折耳猫对于位于外显子 6 (c.1024G>T) 的错义突变都是杂合的，而三只直耳猫不存在该错义突变。对 63 只猫的直接测序确定，所有 21 只苏格兰短毛猫都是野生型等位基因纯合子，两只苏格兰折耳猫是变异等位基因纯合子，39 只苏格兰折耳猫是杂合子。一只苏格兰折耳猫测试了纯合野生型。

种群筛查

对代表几个品种的 648 只猫和耳朵类型未知的家养短毛猫的筛选表明，c.1024G>T 替代仅在苏格兰折耳猫品种中检测到，而在所有其他种群中均不存在。

总结一下

苏格兰折耳猫显性遗传的折耳和骨软骨发育不良与TRPV4中的p.V342F替代（c.1024G>T）有关。
c.1024G>T 替代仅在苏格兰折耳猫品种中检测到，而在所有其他种群中均不存在。
折耳猫与正常耳猫交配产生的后代临床症状出现的年龄，以及严重程度和继发性新骨形成的进展是高度可变的。

论文部分结束

其实写这篇文章的起因是我在某乎上被一个卖折耳猫的商家给拉黑了

来看看商家的说法

而四川农业大学这篇文章引用的就是上面那篇文章的研究成果。

这里商家断章取义，单独将文章摘要部分的一句话拎出来，作为论证折耳猫耳折基因和致病基因不关联的证据。

但经过刚才对文章的阅读，我们已经知道苏格兰折耳猫显性遗传的折耳和骨软骨发育不良均与TRPV4中的p.V342F替代（c.1024G>T）有关。

所以商家完全是曲解论文的本意。

英格兰GCCF公告链接文章最下方：https://www.gccfcats.org/Health-Welfare

The following breeds of cat are not recognised by the GCCF:

Scottish Fold: There is no intention to recognise this breed because the gene which produces the folded ears also causes skeletal abnormalities, producing stiffness of the limbs and tail which increases with age. This is especially true when two fold-eared cats are bred together but it has been shown that cats with only one gene for folded ears also suffer from abnormal stiffness. Under these circumstances it has never been recognised and we strongly advise members of the public not to try to acquire cats of this breed.

翻译：苏格兰折耳猫：不打算承认这个品种，因为产生折耳的基因也会导致骨骼异常，产生四肢和尾巴的僵硬，并随着年龄的增长而增加。当两只折耳猫在一起繁殖时尤其如此，但事实证明，只有一个折耳基因的猫也会出现异常僵硬的情况。在这种情况下，它从未被认可，我们强烈建议公众不要试图获得这种品种的猫。