生命在于静止？Cell子刊综述：98%造血细胞爱休眠，5大策略教你提血气
编者按
心脏跳动，终其一生，血液流淌出了我们生命的河流。对人体而言，造血是一种连续的、重要的功能，人们整个发育期、成年期和老年期血液和免/疫系统中所有的细胞都通过造血产生。
而造血干/细胞（HSCs）可视作汇聚成生命之河流的每一滴水珠。由造血干/细胞产生的血液，承担着运输氧气、修复伤口和免/疫应答的重任。造血干/细胞具有的应激反应机制，能够快速响应机体需求，同时保护自身免受损害。
一生之中，造血干/细胞如何调节适应我们机体的需求？又是如何随着年龄增长而日渐衰退？是否有良方能够使它们重返年轻，让青春的河流永不枯竭？
美国哥伦比亚大学Monica Kasbekar、Emmanuelle Passegue等学者就上述问题进行了最为全面的解答，该综述发表在《Cell》杂志子刊上[1]，本文将择重点内容进行编译。
细胞也休眠？造血干细胞：绝对运动到相对静止的一生
在胎儿和新生儿发育之初，生命体此时的基本需求是建造血室，即由不同功能的HSCs亚群构成的细胞区室[2]，这是干细胞周转和再生的来源[3]，因此造血干/细胞的首要任务是增殖。基于这个目标，胎儿造血干/细胞往往展现出比成年人更强的增殖能力。
以小鼠模型为例，从胎儿期到出生后3周，几乎所有造血干/细胞都处于细胞分裂间期/分裂期，而处于静止期（G0）的细胞占比约不足0.02%。此时，生命旺盛生长，细胞分裂增殖行动展开地热火朝天。
为了满足细胞分裂时的合成代谢需要，小鼠胎儿造血干/细胞对Yang化代谢的依赖性增加，需要通过自噬降解来缓冲活性氧；另外，为减轻蛋白质合成增多的影响，胎儿也需要利用母体和肝脏的胆汁酸来抑制未折叠蛋白质引发的应激。
图注：细胞周期示意图，G1/S/G2期为分裂间期，M为分裂期，G0为休息/静止期
尽管，胎儿期的造血干/细胞优先考虑增殖和建造血室，这种趋势在出生后会发生显著转变，从不断增殖，转变为更加注重生殖期内的健康，通过平衡长期生存需要和对压力的适应性来实现。
在成年机体中，造血干/细胞这种转变的特征是细胞处于功能性静止状态，即维持在细胞静止期，代谢休眠，有需要时再快速响应机体需求。这种状态能够保护已建立的干细胞池，为一生的造血事业储存力量；如果扰乱这种休眠、诱导增殖反而会引发血室的耗竭。正所谓细水长流嘛！
在小鼠中，这种转变主要发生在出生后第3~4周时，例如4周后小鼠98%的造血干/细胞处于G0静止期；在人类身上，这种“由动到静”的变化发生在1岁左右，能观察到端粒磨损率下降，表明细胞分裂减少。
图注：在整个生命周期中造血干/细胞对机体需求的动态反应
不过，当细胞休眠变成常态，随之而来的问题是，如有细胞受损，清除损伤细胞、更新换代就会受到影响。因此，造血干/细胞不得不在“维持生存”和“处理应激”两种状态中寻求微妙的平衡。
为实现这一点，需要通过各种途径来维持造血干/细胞的数量、保护功能完整性、调节代谢活力和控制血液再生。而理解这些途径和机制，将为我们探索细胞在衰老和疾病时如何发生功能失调，提供必要基础。
漫漫岁月长河，造血衰老从何源起？
如上文所述，一般来说，年轻的造血干/细胞具备平衡“维持生存”和“处理应激”的能力，但这种独特的调控能力不可避免地会随着年龄增长，出现功能故障。下面将主要从细胞周期调节、细胞环境变化和Yan症、表观遗传和细胞记忆、代谢调节这四个方面展开，带大家了解这条生命之河日渐式微的过程。
（1）细胞周期调节和DNA修复
从自身出发来看，如果造血干/细胞老化，在进入细胞周期时会出现延迟和严重的复制压力，加剧突变积累，不利于正常的细胞再生。
同时，成年造血干/细胞驻留在静止期时，会限制DNA同源重组（一种修复机制）和高保真度修复，导致细胞采用易出错的DNA末端连接修复机制。例如，一些反复发作的克隆性造血突变可直接归因于依赖DNA末端连接的修复机制。
（2）细胞环境改变和Yan症
细胞环境的改变无疑对衰老也有影响。成年后，造血干/细胞会逐渐转移到骨髓中，随着年龄增长，骨髓脉管系统和淋巴系统的细胞组成和功能会发生变化，这会直接影响老年小鼠造血干/细胞的再生缺陷。事实上，骨髓环境（又称生态位）的细胞和分子变化在中年时就已很明显，远早于造血干/细胞最显着的衰老特征出现。
造血干/细胞对Yan症信号的响应能力能使其对感染或受伤做出快速反应，但伴随着骨髓腔室的衰老，它也更易受到异常的、低度Yan症的影响。这种慢性低度Yan症与造血干/细胞的自我更新活力受损有关。
图注：造血干/细胞衰老的内在、外在特征
（3）表观遗传和细胞记忆
造血干/细胞衰老还与表观遗传变化的积累有关。小鼠和人类的研究表明，与年龄相关的表观遗传变化包括组蛋白标记的变化、DNA甲基化位点的特异性改变。一方面，不同的表观遗传改变能帮助遗传正常的小鼠面对各种应激源；但另一方面，特定染色质的编码也可能使细胞逐步走向衰老状态。
此外，受过免/疫训练的细胞，其在表观遗传层面的改变也会加速对损伤的响应。如此这般，造血干/细胞留存着被激活的记忆，随着不断分裂，自我更新的能力反倒逐步丧失。
（4）代谢、蛋白质稳态和自噬
此外，造血干/细胞存在着离散（非持续）的代谢需求，这在衰老过程中会发生显着变化。特别是，为满足被激活和分化时合成代谢需求，造血干/细胞会经历从糖酵解转变到Yang化磷酸化的过程（这两种是为细胞提供能量的代谢途径，糖酵解不依赖氧气、相对低效[4]）。基因模型显示，干扰糖酵解、激活Yang化磷酸化会引发造血干/细胞静止状态和自我更新能力的丧失，而这与衰老特征类似。
蛋白质稳态和自噬对造血干/细胞来说也意义重大：研究表明，中年造血干/细胞中依赖的蛋白质应激机制（如热休克转录因子1）在衰老时会发生改变；自噬功能强大的造血干/细胞往往更健康，而无法进行自噬的衰老造血干细胞会表现出代谢失调和自我更新受损。
图注：年轻和衰老造血干/细胞体现的拮抗多效性特征（即同一种对生殖健康很重要的机制，也是衰老产生的基础）
两条思路，五大策略，恢复血气的希望
为了使我们的生命之河恢复年轻，科学家们提出了多种策略。主要有两条思路，一是寄希望于减轻衰老对于造血干/细胞功能的影响，如降低Yan症、预防表观遗传改变、代谢重编程；二是恢复整体的造血干/细胞功能，如清除受损的细胞。具体已研究出哪些切实可行或富有希望的干预措施呢？
（1）系统性策略
实验表明，一些手段可以全面调节和延迟生物体的衰老速度，在多个组织中都取得了较好的恢复年轻的效果，如采用雷帕/霉素、长期禁食、运动、热量限制和异时性联体共生（即将年轻和老年动物缝合在一起连体生存[5]）。
这些方法放眼全身虽有改善之处，但是并未在功能上恢复衰老造血干/细胞的活力。以异时性联体共生为例，它能够恢复老年小鼠的肌肉功能、骨骼愈合和神经发生，但事实上，老年小鼠的造血干/细胞活力并未得到再生。因此，基于对其衰老机制的理解，还开发出了其他可行的策略。
图注：系统性策略相关试验结果汇总
（2）针对细胞环境改变和Yan症的策略
如前文所示，不利的细胞环境因素会加剧衰老，因此面向解决微环境改变和Yan症衍生出了一系列方案。
如，将年轻的骨髓内皮细胞移植到老年受者体内，改善血液再生；在衰老骨髓中，采用化学激动剂模拟β3-肾上/腺素信号，可以提高衰老造血干/细胞的功能和再生潜力；采用年轻小鼠的粪便移植方法，抑制年龄相关的Yan症；以及使用FDA批准通过的IL-1拮抗剂，改善特定情况下老年小鼠的造血能力。这些方式都是可以考虑的恢复造血细胞活力的策略。
图注：改变细胞环境和Yan症策略相关试验结果汇总
（3）针对表观遗传改变的策略
纠正衰老造血干/细胞中的表观遗传和转录改变，也是让生命之河重获活力的一个突破口。例如，考虑利用山中因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）的过度表达，这种表观遗传重编程手段可将衰老细胞和组织推向胚胎状态发展。这在一些器官中取得了成功，不过是否可以体内延缓造血衰老，需要更深入的研究观察。
除此之外，抑制Cdc42蛋白和过度表达Satb1转录调控因子，这两种方法也可能在表观层面上助力造血干/细胞功能的恢复。
图注：针对表观遗传改变相关试验结果汇总
（4）针对代谢调节的策略
面对代谢失调导致造血干/细胞衰老的问题，我们熟知的几大抗衰救星也能发挥用处，如调控mTOR通路、Sirtuins蛋白的过表达和提高NAD+水平的NR补充剂等。
例如，研究表明，连续用NR治疗老年小鼠8周，可使其衰老造血干/细胞转向更年轻的转录状态，并提高其造血重建的潜力。不过需要注意的是，停止治疗后衰老造血干/细胞还可能返回到原先的代谢衰退状态。
图注：针对代谢/线粒体调节相关试验结果汇总
（5）清除衰老细胞的策略
最后一种改善造血干/细胞池整体功能的方法是，选择性地清除那些功能失调的衰老细胞。正因为这些细胞有明显的衰老特征，如代谢改变、突变、细胞周期失调等，如果能靶向清除，那么对于剩余的造血干/细胞池来说，必是一桩美事。
例如研究表明，使用化合物抑制抗凋亡蛋白BCL-2和BCL-xL，可以清除衰老细胞，从而减轻非恶性的衰老小鼠造血干/细胞的年龄相关变化。
TIMEPIE COMMENT
简单来说，新生之时，造血干/细胞会生机勃勃地增殖、复制，为凝聚血液之河而努力，但随即会转向另一个极端，即休眠静止状态，为维持一生的造血活动静养生息。虽然细胞进入静止期，但遇到机体受损等多种突发状态时，这些赋予生命原动力的“水滴”们还需要重新激活以处理应激情况。
造血干/细胞在两种状态间切换，小心翼翼地守护着我们的生命，但也正是这种静止又被唤起的机制，让它们更多地面临细胞周期调节、环境改变、表观遗传和代谢改变的挑战，衰老由此慢慢累积。好在科学家们正逐步拨开云雾，揭开这条生命之河衰退的秘密，并提出各种针对性策略，这或许为造血干/细胞再生的个性化医疗时代打开大门！
—— TIMEPIE ——
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