在端粒整合的病毒——玫瑰疹病毒(HHV-6)
今天介绍的是玫瑰疹病毒(Roseolovirus)，玫瑰疹病毒的典型代表是人疱疹病毒6(Human Betaherprsvirus 6/HHV-6)。
简介
人疱疹病毒6（HHV-6）俗称玫瑰疹病毒(Roseolovirus)，是人疱疹病毒6A（HHV-6A）和人疱疹病毒6B（HHV-6B）的通用统称。
HHV-6A和HHV-6B属于乙型疱疹病毒中的玫瑰疹病毒(Roseolovirus)家族。HHV-6A和HHV-6B几乎感染了所有经过测试的人群。
HHV-6A被描述为具有更高的神经毒性，在患有多发性硬化症等神经炎性疾病的患者中更为常见。阿尔茨海默氏病患者大脑中的HHV-6（和HHV-7）水平也升高。
HHV-6B原发感染是儿童时期常见的皮下皮炎（也称为婴儿玫瑰疹或第六病）的病因。 它从一个孩子传到另一个孩子。 成人感染这种疾病的情况并不常见，因为大多数人都在幼稚园就感染了这种疾病，一旦感染，就会形成抗体，以防止将来再次感染。 此外，HHV-6B的再激活在移植受体中很常见，会引起多种临床表现，例如脑炎，骨髓抑制和肺炎。
在检测HHV-6中使用了多种测试，其中一些不能区分这两种。
历史
1986年，Syed Zaki Salahuddin，Dharam Ablashi和Robert Gallo培养了患有AIDS和淋巴增生性疾病的患者的外周血单个核细胞。 记录了经常包含核内和胞浆内包涵体的短寿命大的可折射细胞。电子显微镜发现了一种新型病毒，他们将其命名为人B淋巴营养性病毒（HBLV）。
发现后不久，Ablashi等人描述了可以被新发现的HBLV感染的五种细胞系。 他们发表了HSB-2（一种特殊的T细胞系）极易感染的信息。Ablashi的开拓性研究得出的结论是，根据已公布的疱疹病毒分类，建议将病毒名称从HBLV更改为HHV-6。
几年后，HHV-6被分为亚型。早期研究（1992年）描述了两个非常相似但又独特的变体：HHV-6A和HHV-6B。 由于独特的限制性核酸内切酶切割，单克隆抗体反应和生长方式，因此有必要进行这种区分。
HHV-6A包括几种成人来源的菌株，尽管某些人认为它具有更高的神经毒性，但其疾病谱还没有很好的定义。HHV-6B通常在婴儿玫瑰疹小儿中检出，因为它是婴儿玫瑰疹的病原体。 在这两种病毒中，有95％的序列同源性。
2012年，HHV-6A和HHV-6B被正式确认为不同物种。
病毒结构
HHV-6病毒体的直径约为200纳米。病毒体的外部由脂质双层膜组成，该脂质双层膜包含病毒糖蛋白，并衍生自宿主。 在该膜的包膜下方是被二十面体衣壳围绕的衣壳，该衣壳由162个衣壳组成。HHV-6的保护衣壳含有双链线性DNA。
在HHV-6病毒粒子成熟期间，人类细胞膜被用来形成病毒脂质包膜（这是所有包膜病毒的特征）。在这一过程中，HHV-6利用脂质筏，该筏是膜状微区，富含胆固醇，鞘脂和糖基磷脂酰肌醇固定蛋白。早期的研究人员怀疑HHV-6病毒体在细胞核中成熟。一些人甚至错误地发布了此内容，因为它们将其概括并应用于HHV-6，这是其他病毒的已知信息。 但是，2009年发表的研究表明，HHV-6病毒利用反式高尔基网络衍生的囊泡进行组装。
病毒基因组
HHV-6的遗传物质为线性双链DNA（包含复制起点），长度为159378bp(U1102毒株)或162114bp(Z29毒株)。两端为重复末端(DRL与DRR)，在重复末端的末端各包含一个包装元件。
在DRL与DRR之间，还有5个重复序列：R0、R1、R2A、R2B、R3。基因重组仅发生在DRL-R3和R3-DRR之间，一共有四种结果：++、+-、-+、--。
复制的起点（在文献中通常被标记为“OriLyt”）位于R0与R1之间，是DNA复制开始的地方。直接重复末端（DRL和DRR）具有重复的TTAGGG序列，与人类端粒的序列相同。 端粒重复数的变异范围为15–180。这些末端还包含在疱疹病毒中保守的pac1和pac2切割和包装信号。这就是为什么，HHV-6可以进行端粒整合的原因。
独特的片段包含七个主要核心基因块（U27–U37，U38–U40，U41–U46，U48–U53，U56–U57，U66EX2–U77和U81–U82），这也是疱疹病毒的特征。 这些保守的基因编码参与病毒基因组复制，切割和包装成成熟病毒体的蛋白质。另外，它们编码许多免疫调节蛋白。 独特的片段还拥有一个基因块（U2-U19），这些基因在乙型疱疹病毒(HHV-6、HHV-7和巨细胞病毒)之间是保守的。 许多独特的区段基因与例如HCMV US22家族相关
病毒的入侵
HHV-6受体
当HHV-6病毒体遇到人类细胞时，它会遇到人类受体分化蛋白46（CD46）蛋白质簇，在调节补体系统中发挥作用。 由于选择性剪接，CD46蛋白具有单个可变区。 因此，至少存在14种CD46异构体，它们都能与HHV-6A结合。
CD46的细胞外区域包含约60个氨基酸的四个短共有重复序列，折叠成一个紧密的β-桶状结构域，被柔性环包围。如针对具有其他配体的CD46所证明的，CD46蛋白结构在结合HHV-6后线性化。 虽然尚未确定它们的精确相互作用，但已证明第二和第三SCR结构域是HHV-6受体结合和细胞进入所必需的。
HHV-6的宿主细胞是T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞和上皮细胞。
HHV-6受体配体
Mori等人首先鉴定了基因产物gQ1，这是HHV-6特有的一种糖蛋白，并发现它与gH和gL糖蛋白形成复合物。他们认为这种异源三聚体复合物可作为CD46的病毒配体。此后不久，又鉴定出另一种名为gQ2的糖蛋白，发现该糖蛋白是gH / gL / gQ1配体复合物的一部分，形成了被正确鉴定为病毒CD46配体的异四聚体。确切的进入过程尚不十分清楚。
唾液腺
唾液腺已被描述为是HHV-6感染的体内潜伏器官。
白细胞
研究人员进行了一项研究，表明HHV-6高度嗜T细胞。
神经系统
在2011年期间，美国国立卫生研究院的研究人员试图阐明当时未知的方法，使HHV-6A进入神经系统。 这样，他们对大约150名受试者的大脑进行了尸检。 当分析各个解剖区域的病毒载量时，发现嗅觉组织具有最高的HHV-6含量。 他们得出的结论是，这些组织是HHV-6A的切入点。
以上结果与先前涉及HSV-1（和许多其他病毒）的研究一致，这些研究还通过嗅觉组织扩散到CNS。
研究人员还假设，嗅鞘细胞（OEC）是在鼻腔中发现的一组特殊的神经胶质细胞，可能与HHV-6的感染性有关。他们怀疑这种联系是由于OEC具有与星形胶质细胞类似的特性，星形胶质细胞是先前被鉴定为易受HHV-6感染的另一种神经胶质细胞。通过在体外用两种类型的HHV-6感染OEC继续进行研究。 最终，只有其中使用了HHV-6A的OEC才检测到从头病毒合成的迹象呈阳性，这也是星形胶质细胞的特征。
细胞内活动
一旦进入内部，就会描述两个结果：主动和非主动感染。
主动感染
主动感染涉及线性dsDNA基因组通过端到端共价键环化。 首次报道了单纯疱疹病毒的这一过程。一旦被环化，HHV-6就开始表达所谓的“立即早期”基因。 这些基因产物被认为是转录激活因子，并可能受病毒微小RNA的表达调控。然后发生“早期基因”的随后表达并激活例如病毒DNA聚合酶。 早期基因也参与了随后的滚环复制。
HHV-6的复制导致连环体的形成，其是长链分子，包含多个DNA序列重复。这些长的串联体随后被核酶切割在pac1和pac2区域之间，从而将基因组包装成单独的病毒体。
非活动感染
并非所有新感染的细胞都开始滚环复制。 实际上，疱疹病毒起源于希腊语herpein，意为“爬行”。 疱疹病毒会“潜伏”，因为它们可能会进入潜伏期，从而不活跃地感染人类宿主。 自从1993年被发现以来，这种现象已经在所有的乙型疱疹病毒中发现。
可怕的端粒整合
虽然HHV-6可以形成环状DNA，但是人们认为潜伏期HHV-6会通过将病毒重复序列整合到人类亚端粒区域而发生。已知只有另一种病毒——马立克病毒以这种方式达到潜伏期。由于在HHV-6基因组的直接重复末端内发现端粒重复，这种现象是可能的。
HHV-6的直接重复序列末端整合在5至41个人类端粒重复序列中，并优先整合到9、17、18、19和22号染色体的近端中，但偶尔还会在10和11号染色体中发现。怀疑将近7000万人携带染色体整合的HHV-6。
HHV-6表达的许多基因在其非活性潜伏期中是独特的。 这些基因涉及维持基因组和避免破坏宿主细胞。例如，据信U94蛋白可抑制与细胞凋亡有关的基因，也可能有助于端粒的整合。一旦储存在人类端粒中，该病毒就会间歇性地重新激活。
重新激活
重新激活的特定触发因素尚未完全了解。 一些研究人员建议，可能涉及伤害，身体或情绪上的压力以及荷尔蒙失调。
2011年的研究人员发现，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂可以在体外积极地引发再激活。 重新激活一旦开始，就开始滚环复制过程，并如上所述形成串联体。
与其他病毒的关系
人疱疹病毒6主要感染人，尽管该病毒可以引起轻度至致命的疾病，但可以在其宿主中成比例地生活。已经证明，HHV-6在T细胞中同时感染时会促进HIV-1的发展。HHV-6上调主要HIV受体CD4的表达，从而扩大了HIV易感细胞的范围。 几项研究还表明，HHV-6感染可增加炎症性细胞因子的产生，这些因子可增强HIV-1的体外表达，例如TNF-α，IL-1 Beta和IL-8。最近的一项体内研究表明，HHV-6A合并感染可显着加速猕猴从HIV到AIDS的进展。
HHV-6还被证明可以激活爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒、HHV-4)。
传染病学
年龄
人类早年感染病毒，有些早于一个月以下。 在美国，HHV-6原发感染占婴儿急诊就诊发烧的20％，并伴有几种更严重的并发症，例如脑炎，淋巴结病，心肌炎和骨髓抑制。 病毒在体内的流行程度随年龄的增长而增加（在6至12个月大的婴儿中感染率最高），据推测这是由于失去保护其免受感染的儿童的母体抗体所致 。
年龄与血清阳性之间的相关性不一致：根据一些报告，血清阳性随着年龄的增长而降低，而有些则没有显着下降，而另一些报告则表明62岁及以上个体的血清阳性率有所增加。 初次感染后，潜伏期在唾液腺，造血干细胞和其他细胞中建立，并存在于宿主的整个生命周期中。
地域分布
已知该病毒在世界范围内广泛传播。 据报道，包括美国，英国，日本和**在内的国家在13个月大时HHV-6感染率为64-83％。研究发现，血清流行率“在来自坦桑尼亚，马来西亚，泰国和巴西的不同种族的成年人口中约占39％至80％。”在相同地理位置或性别之间的种族群体之间没有显着差异。 尽管HHV-6B存在于世界上几乎所有人口中，但在日本，北美和欧洲，HHV-6A的出现频率似乎较低。
唾液传播
唾液传播是通过病毒颗粒脱落进入唾液引起的。 在人类唾液中发现了HHV-6B和HHV-7，前者的频率较低。 研究报告了唾液中HHV-6的流行率各不相同（3-90％之间），并且还描述了唾液腺是HHV-6的体内贮藏库。 该病毒感染唾液腺，建立潜伏期，并定期重新激活以将感染传播到其他宿主。
垂直传播也已有描述，在美国大约有1％的出生发生。这种形式很容易识别，因为病毒基因组包含在被感染个体的每个细胞内。
诊断
HHV-6感染的诊断可通过血清学方法和直接方法进行。 最突出的技术是通过实时PCR定量血液，其他体液和器官中的病毒DNA。
相关疾病
原发性HHV-6B感染的经典表现为皮下皮炎（ES）或“玫瑰疹”，表现为高温继而出现皮疹。 但是，一项研究（1997年）指出，皮疹不是HHV-6感染的显着特征，其发生率与非HHV-6感染相似（两组中10％至20％的发热儿童）。 HHV-6感染更常见于高温（超过40摄氏度），发生率约为三分之二，而非HHV-6患者则不到一半。 同样，不适感，易怒性和鼓膜发炎也存在显着差异。。
成人的原发感染往往更为严重。由于感染的不利影响，对病毒，尤其是HHV-6B的诊断对于患者至关重要。 指出这种感染的症状，例如皮疹，在接受抗生素的患者中没有引起注意，因为它们可能被误解为药物的副作用。已知HHV-6B与儿童期婴儿玫瑰疹以及由感染引起的其他疾病有关。 这些包括肝炎，高热惊厥和脑炎。 由HHV-6B感染引起的亚皮下皮炎的儿童持续发烧3至5天； 躯干，颈部和面部出现皮疹； 有时会出现高热惊厥，但症状并不总是同时存在。 成人的原发感染很少见，因为大多数发生在儿童中。 当感染确实在成年人中第一次发生时，症状可能很严重。
该病毒会定期从潜伏状态重新激活，在美国20-25％的健康成年人中可检测到HHV-6 DNA。 在具有免疫能力的环境中，这些重新激活通常是无症状的，但是在免疫抑制的个体中可能会出现严重的并发症。HHV-6的重新激活会在移植受体中引起严重的疾病，并可能与其他乙型疱疹病毒一起导致移植排斥。 同样，在HIV / AIDS中，HHV-6的重新激活会引起传播性感染，从而导致终末器官疾病和死亡。 尽管高达100％的人口（血清阳性）暴露于HHV-6（大多数情况是3岁），但成年人中很少有原发感染的病例。 在美国，这些与HHV-6A的关联性更高，HHV-6A被认为具有更高的致病性和神经嗜性，并与几种与中枢神经系统相关的疾病有关。
已在多发性硬化症患者中报道了HHV-6，并已将其作为其他多种疾病的辅助因素，包括慢性疲劳综合征、纤维肌痛、AIDS、视神经炎、癌症和颞叶癫痫病。
治疗
尽管使用抗巨细胞病毒疗法（缬更昔洛韦，更昔洛韦，西多福韦和膦甲酸）已显示出一定的成功，但尚无专门批准用于治疗HHV-6感染的药物。这些药物旨在通过与脱氧三磷酸核苷酸竞争来抑制适当的DNA聚合反应，或特异性地使病毒DNA聚合酶失活。
移植手术后发生HHV-6激活时，很难找到治疗方法，因为移植药物包括免疫抑制剂。
