执业医师备考-内科-血液科-白血病
白血病概述
造血干细胞的克隆性恶性疾病，白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在发育的不同阶段；在骨髓和其他造血组织中大量积聚，并且浸润其他组织和器官，正常造血功能受到抑制；
急性白血病-白血病细胞停滞在分化的较早阶段，病情发展迅速，自然病程几个月；急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病；
慢性白血病-白血病细胞停滞在分化的较晚阶段，病情发展缓慢，自然病程几年；慢性粒细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病；
成人急性白血病多是急性粒细胞白血病AML；儿童急性白血病多是急性淋巴细胞白血病ALL；慢性粒细胞白血病随年龄增加，发病率增加；
发病机制：
病毒感染-T淋巴细胞白血病由于HTLV-1感染导致；
电离辐射-提高患病危险
化学物质-苯的致白血病作用已经肯定；
遗传因素-
急性白血病
发热、贫血、出血倾向、肝脾淋巴结肿大、胸骨压痛；血象高，DC可见原始细胞和幼稚细胞；骨髓象白血病性原始细胞>非红系20%；
分类：
急性非淋巴细胞白血病分为M0-M7八型；急性淋巴细胞白血病分为L1-L3；
临床表现：
造血功能受累的表现：
贫血-进行性发展；
感染发热-虽然白血病本身可以发热，但是高热往往提示有继发感染；口腔炎、牙龈炎、咽峡炎、肺部感染、肛周脓肿，常见的致病菌是G-杆菌、易发展为败血症；
出血-皮肤淤点、鼻衄、牙龈出血、眼底出血、月经过多，严重者内脏出血、最重的脑出血；M3最多出现DIC
组织和器官的浸润表现：ALL和M4、M5浸润表现明显
淋巴结和肝脾肿大最多见-ALL比AML多见；
骨关节痛-ALL多见，胸骨下部压痛，长骨关节和骨骼疼痛；
CNS白血病-ALL、M4、M5多见，头痛、头晕、颈强直、昏迷、抽搐（像脑膜炎）；
口腔-M4、M5多见，牙龈增生、肿胀、同时伴有感染；
睾丸-ALL多见单侧无痛性肿大；
原粒细胞瘤-M1、M2多见，眼球突出、复视、失明；
皮肤-M4、M5多见，兰灰色斑丘疹、紫蓝色皮肤结节；
辅助检查：
血象：
红细胞-正细胞正色素贫血、Ret降低、M6可见幼红细胞；
白细胞-大多数白细胞增高，ALL多增高，血涂片可见原始细胞和幼稚细胞（白血病细胞）占30-90%，白细胞也可不增多(非白血性白血病)，M3的特点，血涂片也难见到原始和幼稚细胞；
血小板降低；
骨髓象：
有核细胞明显增加，增生活跃或极度活跃，白血病性原始细胞>非红系20%，正常的幼红细胞和巨核细胞减少；也有的患者有核细胞不增加，但是原始细胞比例依然高；Auer小体只存在于部分AML中；
细胞化学：
过氧化酶/苏丹黑-可区别AML和ALL，AML(+)、ALL(-)；
脂酶染色-可区别粒系或单核系，单核可被NaF抑制、粒系不被NaF抑制；酯酶双染，粒系为蓝色NaF不抑制，单核为暗红色NaF可以抑制；
PAS染色-怀疑M6的进行；
血小板过氧化物酶-诊断M7必须做；
免疫分型：
染色体检查：
t（8;21）可见于M2；
t（15;17）可见于M3；
inv/del（16）（q22）16号染色体长臂2区2带倒位缺失可见于M4E0；
t（9;22）可见于成人ALL,ph染色体提示All预后不良；
其他：
血液生化检查-血清尿酸增高、尿尿酸增高；
脑脊液检查-CNS白血病时，压力增高、白细胞多、蛋白质增加、糖减少、涂片可见白血病细胞；
分型及特点：FAB标准
急性非淋巴细胞白血病：
M1（急性粒细胞白血病未分化型）-骨髓中原粒细胞>90%；
M2（急性粒细胞白血病分化型）-骨髓中原粒细胞30-90%
M3（颗粒增多的早幼粒白血病）-骨髓内颗粒增多的早幼粒细胞>30%，可有原粒细胞；HLA-DR(-)和CD34(-)代表干祖细胞，CD13(+)、CD33(+)髓系标志；
M4（急性粒-单核细胞白血病）-粒系、单核系以不同的比例同时存在于骨髓和外周血内，骨髓中原粒细胞30-90%，单核细胞>20%或外周内>5×109/L，伴嗜酸性粒细胞增多的为M4E0；
M5（急性单核细胞白血病）-原始和幼稚单核细胞>30%；
M6（红白血病）-红系>50%，可有异常幼红细胞伴原粒或原单>30%（非红系比例即可）；
M7（急性巨核细胞白血病）-原始巨核细胞>30%；
急性淋巴细胞白血病：
L1-原始和幼稚淋巴细胞以小细胞为主（d<12um）；
L2-原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主（d>12um）；
L3-原始和幼稚淋巴细胞以大细胞为主、大小一致、细胞内明显空泡、胞浆嗜碱性（d>12um）；
鉴别诊断：
AML各型的特点：
M1和M2成年人多见，浸润症状较轻，但可能出现原粒细胞瘤，50%可见Auer小体，t（8;21）可见于M2预后好；MDS发展来大多为M1和M2，预后极差；
M3青年人多见，浸润轻，出血严重，容易并发DIC，全血细胞减少者多见，Auer小体多；t(15,17)多见、维甲酸治疗效果好；
M4、M5浸润明显，尤其是牙龈增生、脑转移；
M6临床表现类似M1、M2，幼红细胞糖原染色强阳性、CD71阳性；
M7骨髓穿刺多取材不佳，活检提示骨髓网状纤维增生，也叫做急性骨髓纤维化，LDH明显升高，对化疗反应差；
ALL的各型特点：
主要依据免疫表型；
裸型（Null-ALL）、普通型（C-ALL）、前B细胞型（Pre-B-ALL）、B细胞型（B-ALL）、前T细胞型（Pre-T-ALL）、T细胞型（T-ALL）；
和非白血病的鉴别：
NHL-并发淋巴肉瘤性白血病时难以和CLL鉴别，主要根据病史，其实可以都按照CLL治疗，淋巴瘤早期3系降低的少，如出现要考虑浸润性强的白血病；
骨髓增生异常综合征-骨髓中原始细胞不及30%，原始细胞5-20%诊断为RAEB、原始细胞20-30%诊断为RAEB-T；
类白血病反应-可由于感染、肿瘤骨髓转移、CTD、中毒等刺激骨髓出现的反应性变化，WBC 50-100，一般无贫血和血小板降低，外周血可有幼稚细胞（中晚幼多）、NAP积分增高，无白血病浸润表现、骨髓增生活跃、原始和幼稚细胞<20%；
再障-骨髓增生低下或取材不良时，需与无浸润表现的非白血性白血病鉴别；
CTD-对于ALL单纯以关节痛为表现，激素治疗有效的可长期误诊，需要检查血片和骨穿；
治疗：
对症治疗：
防治感染-可用升白药物、集落刺激因子，粒缺者要预防性使用抗生素，严重感染抗生素无效时可输入WBC；
纠正贫血-可输入红细胞，保持Hb>80g/L；
控制出血-Plt<20或已发生皮下出血者要输入血小板；
防止高尿酸血症-鼓励患者多饮水并碱化尿液，给予别嘌醇抑制尿酸生成；
防止溶瘤导致高钾-尤其是瘤负荷大的，低钾不积极补，保证尿量；
化学治疗：
抗白血病药物：
细胞周期非特异性药物CCNSA-可杀灭细胞周期内所有细胞、少数可杀灭G0期细胞，杀灭能力强、毒副作用大；
细胞周期特异性药物CCSA-只杀死细胞周期内某阶段的细胞，作用慢而弱；
烷化剂-破坏已经形成的DNA，属于CCNSA，如CTX；
抗代谢药-抑制DNA合成，只能在S期发挥作用，属于CCSA，如阿糖胞苷（胃肠道反应）、MTX（肝损害）、六巯基嘌呤、六硫鸟嘌呤（肝损害）；
抗生素类-破坏已经形成的DNA，都是CCNSA，最常用的是蒽环类，如柔红霉素（心脏毒性）；
生物碱-长春新碱阻断有丝分裂为M期特异药物（周围神经损害）、高三尖杉酯碱为CCNSA（心脏毒性）；
鬼臼毒素类-VP16（肝损害和胃肠道反应，可能继发第二肿瘤）；
酶制剂-左旋门冬酰胺酶，破坏体内门冬酰胺不给白血病细胞利用；
激素-有溶解淋巴细胞的作用；
化疗不良反应：
骨髓抑制、胃肠道反应（腹痛、呕吐）、肝肾功能损害、心脏毒性、周围神经炎、继发第二肿瘤、发热（没有粒缺时发热可能为副作用，不积极用抗生素）；
化疗策略：
诱导缓解治疗-联合作用机理不同的药物、足量、间歇期2w（正常造血细胞有所恢复而白血病细胞尚未恢复）；
巩固强化治疗-CR允许骨髓内白血病细胞<5%，所以必须巩固治疗，原方案+单药组成的大剂量方案+新方案，2-3个循环；
维持治疗-
完全缓解CR-症状和体征消失；血常规、DC、骨穿结果；
血红蛋白>100g/L(男)90g/L(女和儿童)、中性粒细胞>1.5×109/L、血小板>100×109/L、血涂片无白血病细胞；骨髓象幼稚细胞+原始细胞<5%，红细胞和巨核细胞系列正常；
AML化疗方案：
诱导治疗-标准方案DA（柔红霉素+阿糖胞苷）、M3型可用维甲酸；
巩固治疗-DA、HE（高三尖杉酯碱、VP16）、中剂量阿糖胞苷，2-3个循环，每个疗程间隔3-4w；
维持治疗-CR后2年，DA、HE交替；
ALL化疗方案：
诱导治疗-标准方案VDLP（长春新碱+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶+强的松）、
巩固治疗-VDLP、EA（VP16+阿糖胞苷）、大剂量MTX，2次循环，每个疗程间隔3-4w；
维持治疗-CR后2年，VDLP、EA交替；
M3的化疗：
首选维甲酸，但治疗前WBC>10000就用砷剂，砷剂有促分化作用也有破坏作用，不会出现维甲酸综合征（WBC极度升高）；如出现维甲酸综合征可用小剂量柔红霉素降低WBC；大多不需骨髓移植，没有t（15:17）异位的或复发的患者可移植；
维持治疗DA、HE、砷剂，休疗其间维甲酸不能停；
CNS白血病的治疗：至少8次腰穿
预防和治疗都可用甲氨蝶呤鞘注/阿糖胞苷，可同时使用地塞米松；
骨髓移植：
要求<45岁，高龄的承受不了预处理的折腾；
同种异基因骨髓移植-CR后超大剂量化疗+放疗杀灭体内残留的白血病细胞（预处理）+免疫抑制，后输入HLA同型的异体骨髓；
自体骨髓移植- CR后超大剂量化疗+放疗杀灭体内残留的白血病细胞（预处理）+免疫抑制，后输入缓解期采集的自身骨髓；
睾丸白血病：
双侧放射治疗；
预后：
未经治疗的急性白血病患者平均生存期3个月；
M3型经维甲酸治疗后预后较好；
首次CR期的长短是最有意义的预后因素，>24月者有长期存活可能；
发病年龄<55岁预后好、WBC>30000不好、对化疗反应快预后好、M3的t（15:17）、M2的t（8;12）、M4E0的inv/del（16）（q22）等染色体异常预后较好，涉及5/7/9染色体缺失的预后不良；
MDS发展来的或治疗其他肿瘤化疗诱发的继发性白血病预后不良；
慢性粒细胞白血病
病程发展缓慢，可能达到巨脾的程度；周围血粒细胞明显增多并有不成熟性；受累细胞中可见费城染色体；大多数患者由于急性变而死亡；
临床表现：
慢性期：
症状和体征：
早期无症状，常偶然发现血象异常或脾大；
随后出现-发热、乏力、盗汗、消瘦；
脾大非常明显，随病情变化可以伸缩；可有肝大、胸骨压痛；
辅助检查：
血象-WBC>50，有时可以>500，Plt往往增加；血和骨髓原粒+早幼粒<10%，多为中幼粒和晚幼粒细胞，嗜酸和嗜碱粒细胞增多；
骨髓象-增生活跃，粒系为主，主要是中幼粒及其以下阶段细胞；
中性粒细胞碱性磷酸酶积分NAP-几乎为0；
Ph染色体阳性- t(9;22)(q34;q11)，形成融合基因bcr/abl，产物是P210；
血清学检验-血尿酸和尿尿酸增加，血清VB12浓度增加；
加速期：
脾迅速扩大、胸骨痛、发热、贫血、出血；血或骨髓原始细胞>10%；外周血嗜碱性>20%；不明原因的血小板增加或降低；出现新的染色体异常；
急性变期：
恶性造血干细胞极度增生，表现类似急性白血病，外周血原粒+早幼粒>30%，骨髓中原粒+早幼粒>50%；髓外原始细胞浸润；有慢性期病史可供鉴别；65%变为急性粒细胞白血病，30%为ALL，其他为少见白血病；
诊断：
脾大、白细胞明显增高、DC中晚幼粒细胞多见、NAP几乎为0、Ph染色体可以诊断（Ph阴性可检测融合基因）；
鉴别诊断：
类白血病反应-粒细胞内出现中毒颗粒、嗜酸性和嗜碱性粒细胞不增加；NAP活性强阳性、Ph染色体阴性、无巨脾；
其他引起脾大的疾病-血象、骨髓象、Ph染色体可以鉴别；
骨髓纤维化-可以脾大、WBC和Plt升高，但WBC<30×109/L、NAP阳性、骨髓活检可见纤维化、泪滴样红细胞常见、Ph染色体阴性；
治疗：
化疗：
可以控制血象，不能根治，不改善预后；需要经常检测血象来调整剂量；
羟基脲-用药后白细胞迅速降低，停药后很快回升；是化疗首选药；
马利兰-用药后2-3周白细胞开始减少，停药后维持2-4周；过量往往导致骨髓抑制(Plt减少)，有促使急性变的可能；
有钱用格列卫(伊马替尼),没钱用干扰素；
慢性期不主张联合化疗，化疗时合用别嘌醇，保证尿量>1500ml/d，碱化尿液，保证白细胞破坏后产生的大量尿酸能顺利排除而不导致肾的损害；
急性变后按照急性白血病治疗，但预后不好，生存期<1年；
骨髓移植：
异基因骨髓移植是唯一可根治CML的方法，
慢性期1年内缓解后尽早进行，45岁以下为宜；移植后复发率高；
慢性淋巴细胞白血病
单克隆性成熟小淋巴细胞扩增（该死的不死）、95%来自B细胞，蓄积浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官；免疫学不成熟、功能不全的淋巴细胞；
临床表现：
多为老年，中国少见，年轻患者预后差，常常无症状；
颈部、腋部、腹股沟淋巴结无痛性肿大常是首发症状，同时深部淋巴结也可以肿大；发热、消瘦、乏力、盗汗等非特异表现；可累及结外，肝脾大、扁桃体大；（完全类似淋巴瘤）
晚期贫血、易感染、血小板减少；
免疫异常为突出表现，常合并AIHA、ITP、第二肿瘤、低γ球蛋白（感染）
辅助检查：
血象-白细胞总数增加，成熟淋巴细胞>60%；晚期可有贫血、血小板减少；
骨髓象-有核细胞增生活跃，成熟小淋巴细胞>40%；
受浸润组织活检-小淋巴细胞广泛浸润；
免疫分型-可以区分来自B（95%）或T淋巴细胞，CD5阳性为特征；
诊断标准：
血象-白细胞升高，成熟淋巴细胞>60%；
骨髓象-有核细胞增生活跃，成熟小淋巴细胞>40%；
除外其他导致淋巴细胞增加的疾病；
鉴别诊断：
病毒感染-暂时性淋巴细胞增加；
淋巴瘤转化为淋巴细胞白血病- CLL和小淋巴细胞淋巴瘤治疗和预后相同，但CLL骨髓增生活跃，小淋巴细胞>40%，而小淋巴细胞淋巴瘤白血病晚期才累及骨髓，有原发淋巴瘤的病史；
分期：
A-1-2个区域的淋巴结肿大；
B-3-5个区域的淋巴结肿大；
C-在B的基础上出现 HB<110g/L（男）或100g/L（女）或血小板<100×109/L；
颈部、腋窝、腹股沟、肝、脾-一共5个区域；
治疗：
化疗：
B和C期患者需要治疗；
可单用美罗华、福达拉宾、CTX、瘤可宁、GC；
可用COP方案-CTX、激素、长春新碱，相当于惰性淋巴瘤；
超豪华FCR方案-美罗华+福达拉宾+CTX；
放疗：
只用于脾肿大或局部淋巴结肿大导致压迫症状；
淋巴瘤有许多种，其中的小淋巴细胞淋巴瘤SLL如果先累及骨髓就是CLL；
