被称为第四次癌症治疗领域革命的ecDNA是什么？
这两天，一个叫做ecDNA的内容在很多知识网站发酵，引发了很大的关注
轰动原因是连续两个顶级杂志Nature和Cell都发布了ecDNA的文章
写在开头：为什么这个可能带来癌症的第四次革命？
因为，我们找到了癌基因真正在哪里！
在今天，相信路边摆摊的大爷都知道癌基因这种概念，是的，过去几十年，借助测序技术，科学家们研究了大量的和癌症相关的基因，比如nature曾经发不过全球最火的10个基因，第一个就是抑癌基因tp53，其他的也大部分都是癌基因，但是，癌基因的物理位置到底在哪里？我们却一直搞错了。
过去我们一直以为癌基因在染色体上，毕竟正常人的基因都是在染色体上，然而，吴思涵他们的研究却发现，在癌症中，这一情况发生了改变，癌细胞中的癌基因竟然从染色体上掉下来，形成了一种特殊的DNA，那就是环状ecDNA。
——————什么是ecDNA？——————
ec就是ExtraChromosomal的缩写，意思是染色体外的，DNA大家自然都知道是啥。
大家都知道，我们人体有基因组，包括22对常染色体和1对性染色体，这都属于染色体的。然而，事实上，染色体外，也有DNA，这就是本文提到的ecDNA。
其实，这个并不是吴思涵首次发现的，而是很多年前就有人观察到了细胞中存在ecDNA，但是当时他们根本没重视， 他们以为这东西也许就是细胞的染色体碎片罢了，不足为虑，毕竟那个时候人类认为染色体才是王道。
下面是1965年报道的ecDNA存在
但是吴思涵他们发现，染色体外的DNA中，有一种特殊的DNA，是环状的，也就是本文的研究对象
Circular ecDNA
环状，在细胞中可是有特殊意义的东西，众所周知，线性的东西往往容易被降解，毕竟从两端不断切除可是人体基本的修复机制，还拿了诺奖。但是但DNA连成一个环的时候，那么降解有得时候就有点“难以下口”了。
没错，事实上，有生物学背景的人可能已经想到了一种类似的东西，那就是：质粒！
大家瞅瞅这个是吴思涵做的环状ecDNA的样子，和质粒像不像？
这种环状的DNA，在细菌中可是大有作为，细菌的抗药性就是这东西引起的，关键这东西还能传播，从一个细菌中直接传递到另一个细菌中，也就是基因水平扩散，导致所有细菌都有了耐药性
微生物的基因漂移往往是通过基因水平转移实现。
基因水平转移（horizontal gene transfer，HGT），生物将遗传物质传递给其他细胞而非其子代的过程。
比如微生物抗药性的水平转移就存在，导致很多菌获得抗药片段从而药物失效。
有哪些听起来很厉害的专业术语？
现在人体中也发现了这种环状的染色体外DNA，那么，这就不简单了，既然这东西在细菌中有超级重要作用，那么，在人类中，是不是也有这样的作用呢？
于是吴思涵就对这个环状ecDNA进行了研究。
—————ecDNA有什么作用？—————
既然发现癌细胞中竟然有大量的环状ecDNA，那么，我们就要对他的功能进行研究了，这也是这篇文章的重头戏。
不过这东西，还是让作者亲自解读吧，所以接下来的内容主要来自吴思涵主要来自吴思涵本人的回答[1]。
美国加州大学圣地亚哥分校Ludwig癌症研究所的Paul Mischel教授领导的研究团队（吴思涵的老板~~~）发现，大量的癌基因并不在染色体上，而是会从染色体上脱落下来，变成一种小型的DNA，称为染色体外DNA（ecDNA）
这就有意思了，要知道我们默认基因都是在染色体上的， 我们过去的所有研究也都是针对染色体上的DNA，比如p53，比如brca1,之类的。但是如果这些基因从染色体上掉下来了，那我们之前的操作可能就是有问题的。
所以，这是一个巨大的发现。
这种ecDNA有多广泛呢？
之前他们团队分别在Science《科学》和Nature《自然》杂志上报道过，这种ecDNA在肿瘤中是广泛存在的，大概占了全部肿瘤案例的1/3。这些携带着癌基因的ecDNA，拷贝数往往较高，且其拷贝数是高度动态的。举个例子，它们的拷贝数，会随着细胞复制，还有药物的治疗而改变。因此，ecDNA的存在，是驱动肿瘤异质性的重要因素，也是导致肿瘤耐药的因素。
可以说，这是打开了肿瘤研究的一扇新大门。
而吴思涵进一步研究发现，这些ecDNA是环状的。
众所周知，结构决定功能，既然这些ecDNA变成了环状，那么必然有其道理。
吴思涵：在生物学中，结构决定了功能。因此，我们首先解析了它的结构。我们团队结合了二代基因组测序、光学匹配（optical mapping）、扫描电镜、透射电镜、3D结构照明显微镜等方法，揭示了ecDNA的真实结构：和经典的真核生物染色体的纺锤状不同，这些从染色体上脱落下来的ecDNA，形成一个环状的DNA分子。
这是环状ecDNA的样子（SEM and confocal light microscopy）。
那么这些环状的ecDNA有什么信息呢？自然就轮到了测序技术登场了。作者则用新的测序技术把他们给研究了。
这是目前常见得测序发现信息的策略，三代测序搭建骨架，二代测序查漏补缺，三维结构补充，转录组测序注释（ps，鄙人最近也要有一篇小的构建基因组文章问世）
而解读了结构后，就可以发现ecDNA真的含有大量的癌基因，这可就了不得了。原来我们搞了半天，结果癌基因不在我们关注的染色体上，人家下海了。
ecDNA大量转录癌基因
吴思涵：DNA的一个重要功能，是指导编码基因的转录，产生信使RNA（mRNA），并用于指导蛋白质的翻译。我们发现，ecDNA也在执行着同样的功能。然而，ecDNA上面存在着癌基因。而ecDNA往往可以高达几十甚至几百个拷贝，因此，这些高拷贝的ecDNA，就能转录大量的癌基因产物，从而推动肿瘤的进展。
瞅瞅ecDNA上的基因表达，红色的（ecDNA）比蓝色的（染色体DNA）都高，可见环状ecDNA在癌症中真的大量表达了
不仅如此
ecDNA的染色质是高度开放的
吴思涵：我们身上的每个细胞，都携带着原癌基因。但在一般情况下，这些原癌基因是不表达的。因为，人体细胞核里面的DNA，是会经历反复压缩折叠，形成常染色质和异染色质。而异染色质里面的基因，是无法表达的，这其中就包括了一些癌基因。
研究发现，在ecDNA上面，染色质的结构是相对开放的。这就造成了，这些环状DNA上面的基因，几乎都能被顺利转录出来。换句话说，一旦原癌基因从染色体上脱落下来，形成这种环状的ecDNA，就能够大量表达。
结构决定功能，ecDNA的环状结构产生了新的基因调控回路。DNA序列之间，是会因DNA的折叠而产生相互作用的，并进而调控基因表达。而这种相互作用的频率，会随着两段DNA之间的距离的增大而降低，对基因调控的作用也越来越弱。
但是，ecDNA是环状的，这就导致了原本相距很远的DNA片段，被连接到了一起，从而实现了超远距离的相互作用，实现超远距离的基因调控。这就好比物理学中假想的虫洞超时空旅行，把原本相距很远的空间给连接到了一起——比如哆啦A梦大长篇里面的一个经典剧情。
—————这项研究对肿瘤的临床治疗有什么重要意义呢？—————
要是说，这项研究出来后，肿瘤就有救了，那是非常不负责任的。
我又要祭出这张图了哈哈哈
作为严谨的科学家，我们来看看吴思涵 自己的解读：
吴思涵：第一次正面解析了癌基因所在的ecDNA的结构，并且阐明了其基本功能，这为后续的基础与应用研究，奠定了重要的基础。由于ecDNA在肿瘤中广泛存在，因此，解析其结构与功能，将有助于后续一系列问题的研究，包括ecDNA是如何产生，如何复制，以及如何运动的。只要找到肿瘤维持ecDNA稳态的机制，我们甚至有办法研发出一种通用的抗肿瘤策略，即直接靶向ecDNA进行抗肿瘤治疗。但是，目前距离实现这个目标，还有相当长的距离。我们团队，也在不断地超着这个目标前进。
目前我们已经在更大的人群范围中，去研究ecDNA对肿瘤发生发展的意义。由于是尚未发表的数据，不便透露结论性的东西。目前能讲的是，学术界应该更加重视ecDNA之于肿瘤的意义。尤其是对研究肿瘤遗传学和基因组学的同行来说，切莫忽视ecDNA的重要性。
虽然吴大佬不便透漏，但是作为半个知情者，我偷偷透漏下，这东西下一篇还是nature级别的，真的有作用哦~~~
