「转载」专家解读丨异种器官移植：临床试验是超车关键，产业化将成趋势
转自知乎「专家解读丨异种器官移植：临床试验是超车关键，产业化将成趋势 - 知乎 (zhihu.com) 作者：生辉SciPhi」
2021 年《科学》再次发布 125 个国际前沿、全球共需、聚焦人类福祉的重大科学问题，异种移植能否解决供体器官的短缺问题被列入其中， 2020 年 1 月 2 日《科学》杂志刊文：预测 2020 年可能成为头条十大科学新闻，异种器官移植临床试验等入榜。
十月下旬，美国联合治疗公司（United Therapeutics）成功进行了全球首例基因编辑后的猪肾脏在脑死亡人体的移植试验，引起了国内对于 “异种器官移植” 的广泛讨论。
（来源：FDA）
全球首个 “外接” 猪肾脏试验已经结束，人类在异种器官移植研究领域又竖起了新的里程碑。
但其显著意义并不集中于科学研究方面，国际异种移植协会（IXA）常委、四川省医科院・人民医院器官移植研究所所长邓绍平表示，客观角度来说，这次试验是一次发生在人体当中的技术验证。
南京医科大学特聘教授、江苏省异种移植重点实验室主任戴一凡教授也说到，面对各国监管机构对于异种移植的谨慎态度，本次试验圆满完成了联合治疗公司的策略性目标：或将在未来促使 FDA 能够批准更多异种移植的临床试验。
“就像人类登月一样，对于异种器官移植来说，这次试验只是向前发展的一小步。但是没有这一步，就没有未来的无限可能。” 成都中科奥格的董事长潘登科博士表示。
从科学走向临床，既是异种器官移植课题的目标所在，也是必然趋势。如何正确地进入临床，乃至最终形成产业化？
这不仅是学术界需要思考的难题，在该领域未来的长远发展中，更需要社会、监管机构和制药企业的多方配合。
谨慎的首次临床试验：基因改造是否越多越好？
凭借人造视网膜、人造骨骼、人造心脏等等技术突破，人造器官技术正在试图打破针对于部分器官的治疗障碍。然而，目前大部分进展是基于无机体构建的仿生器官，其植入和使用尚需要对患者病情和身体状况进行综合考量。
更何况，以已经进入市场的人工心脏为例，其当前的手术费用等总价高达百万，对于普通家庭而言恐怕难以承担。
相较而言，异种器官移植虽然还没有价格定论，不过避开了生物相容性可能存在的风险。更何况 “活的” 移植器官技术对于众多中青年的患者来说更具优势。然而，除了需要解决技术困难之外，异种器官移植也面临更多的监管、伦理问题。
（来源：biopharma-excellence）
首当其冲的是生物安全问题。
同种异体移植尚且存在配型困难、长期服用免疫抑制剂的困扰，更何况基因存在差异的情况下，异种移植面临更大风险。
猪的内源性潜在致病基因是导致监管与伦理争议的一个原因。此前，针对于已经发现的猪内源性逆转录病毒（PERV）基因对于人类的致病性引起广泛的学术讨论。人们普遍担心，将携带潜在致病基因的猪器官移植到人体内可能会导致人类感染新的疾病。
对此，戴一凡和邓绍平两位专家共同表示，技术上没有问题，必要性尚无定论。目前尚未有证据表明 PERV 基因会对人类造成影响，在完成对于 PERV 基因的致病性判定之前，该问题并不会成为异种移植研究的阻碍。
针对于本次纽约大学进行的试验，PERV 基因未被敲除，FDA 的审批官员也并未要求敲除内源性致病基因。
更何况早在 2015 年，顶级期刊 Science 已经报道基因编辑领域先驱、美国哈佛大学科学家 George Church 通过使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术成功抑制了猪体内猪内源性逆转录病毒（PERV）的基因。目前，敲除了 PERV 的猪种已经问世，从技术上讲，来自猪的致病基因不是威胁。
除了异种基因致病问题，免疫排斥反应与生存期则属于固有挑战。
20 年前，戴一凡在美国 Revivicor 公司主持研发了猪的 α-Gal 基因敲除项目，为本次试验打下了基础。他表示，在此前基于肾脏移植的猪 - 猴模型试验中，配合当前的免疫治疗方案，超急性、急性免疫排斥反应已经解决。
图丨南京医科大学特聘教授、江苏省异种移植重点实验室主任戴一凡
早在 2017 年，在猪 - 猴模型中的移植肾脏已经能够存活一年以上。也因此，本次试验成功也在科学界的意料之中。
（来源：Joint IXA-CTRMS Virtual Congress）
“研究需要证明。” 邓绍平介绍，“关于此次异种器官移植的人体试验，学术界至少已经讨论了五年。异种移植不可能永远停留在猪猴模型上，是否进行人体试验从来都不是问题。问题是如何跨入人体试验阶段。”
尽管本次试验仅针对 α-Gal 抗原进行了敲除，但是事实上，根据猪 - 猴模型试验数据，国际上对于供体猪的基因编写方案已涵盖 9 种基因。除了敲除已知的 3 种异种抗原（Gal，Neu5Gc，Sda）之外，还转入人类的 2 种补体抑制因子、2 种凝血调节因子、2 种抗炎症细胞因子。
不过，目前人类对于基因的研究尚浅，基因改造并非越多越好，这也是为什么本次试验仅编辑一个基因位点。“首次” 的实验设计是关键所在：体外移植便于直接观察，确定具备活体的肾脏功能，且未发生超急性与急性免疫排斥反应，足以说明之前非人类灵长类动物实验结果对人是适用的。
在我国，异种移植研究正处于临床前阶段，部分医院及研究机构、公司已经展开布局，将猪的大型器官移植进猕猴中的试验已经开展多年。
2012 年，戴一凡领衔的团队在南京医科大学建立了国内第一个以异种器官移植为主要研究方向的省级重点实验室：江苏省异种器官移植重点实验室。同年 8 月，中南大学异种移植无指定病原体 (DPF) 超洁净供体猪培育中心成立，并着手培养用于胰岛移植的 “供体猪”。
邓绍平自 2009 年回国以来，在四川省人民医院逐步建立起一支强大的异种移植研究团队。目前，已有专门用于研究基因猪的 “David H.Sachs 异种器官移植实验室”，用于基础移植免疫研究的器官移植研究所，涵盖了器官移植和细胞移植研究在内的两个临床移植中心。
图丨国际异种移植协会（IXA）常委、四川省医科院・人民医院器官移植研究所所长邓绍平
在他的邀请下，潘登科博士来到了器官移植研究所担任副所长和异种移植首席科学家，并在 2018 年创立了成都中科奥格生物科技有限公司，建立从基因编辑猪到种系繁育、临床前试验的一站式研发平台，将实验室技术转化为产业技术，重点开展异种肾脏和胰岛移植。
2019 年，邓绍平又全职引进了国际异种移植协会现任主席、Xenotransplantation 杂志现任主编 Leo H. Buhler 作为外籍专家到四川省人民医院工作。
2020 年 6 月，西京医院窦科峰教授团队使用基因修饰猪的肝脏、心脏、肾脏在藏酋猴移植，存活 26 天，是当时国际上异种辅助性肝移植存活时间最长的实验。目前，中南大学湘雅三院的王维教授团队也已完成了 10 例野生型猪胰岛异种移植的探索性临床试验。
潘登科介绍，“异种器官移植进入临床试验的条件主要包括：基因修饰的猪、免疫方案、生物安全以及公众的态度。国际上已制定了进入临床试验的共识：在使用临床能接受的免疫抑制条件下，非人类灵长动物试验后需存活 6 个月以上，且试验连续成功率达到 60%，达到这样的标准才能开始申报临床试验。”
图丨四川省医科院・人民医院器官移植研究所副所长、中科奥格董事长潘登科
除此之外，针对于基因编辑的供体猪，美国 FDA 要求其必须要在无指定病原体（DPF）的超洁净的环境中繁殖两代以上，要定时检测 FDA 指定的各类病原体，只有指定病原体阴性的猪才能用于临床试验。
尚未形成技术壁垒，企业竞争是必然趋势
想要发展异种器官移植事业，离不开供体产业、临床研究的共同发展。
培育低免疫原性供体猪是前提。作为致力于基因编辑猪领域专家，潘登科于 2005 年率先成功培育我国首例体细胞克隆猪。2010 年他带领团队获得我国首例敲除 α1，3GT 基因的克服超急性排斥异种器官移植供体猪，为我国异种器官移植奠定基础。2013 年，西京医院将 GTKO 猪作为肝脏移植到藏酋猴体内，存活时间 14 天，达到了当时肝脏存活的最长时间。因克隆猪和异种肝移植成就，潘登科获得 2 项国家科技进步二等奖。
2018 年，潘登科在成都创办中科奥格，旨在打造 “未来器官工厂”，目前已成为国内最大最全异种器官移植供体猪研发企业之一，其研究方向包括：可供人体移植的异种器官、生物医用材料、疾病模型实验猪等。
（来源：中科奥格）
迄今为止，中科奥格已培育了十余种基因修饰的人源化供体猪，为猪 - 猴异种器官移植临床前试验提供各种供体。培育多基因修饰的人源化猪组织器官（肝脏、肾脏、胰岛）移植到非人灵长类取得了重大进展。
图丨多基因修饰的器官供体猪（来源：中科奥格）
基因编辑猪需要产业化。该领域的当前成果得益于过去几十年间人类的共同研究，尚未形成技术壁垒和专利方面竞争。但是再向后发展，就需要有企业去争夺知识产权，进而形成竞争优势。
基因编辑猪作为器官供体具备巨大的发展潜力，潘登科表示，相较于同种器官移植，可编辑是猪器官的一大优势。在未来，通过个性化的基因编辑以匹配不同状况的患者，异种移植或将有效降低免疫排斥反应。这就需要大批量的转基因动物产业提供支持。
我国的转基因专项产业自 2008 年开始正式启动，发展至今，对于转基因动物尚持 “可进口，不批准” 的态度。显然，基于生物安全、伦理道德等方面考虑，如何进行监管仍是难题。
不过，国内的转基因动物研究企业正在摸索并建立相关行业标准。从基因编辑到临床前试验阶段，潘登科在十几年的实践中逐渐累积了搭建产业链的经验，包括质量控制、环境控制、全生命周期监控及追溯、病原微生物诊断及监控、临床前试验评价的全流程经验。
其团队包括专业研发人员 50 余名，业务也逐渐从技术研发拓展到了培育繁育、临床前试验、病理研究等，并与国内多家医院或大学合作开展临床前试验研究，功能性肾脏移植、胰岛移植在受体猕猴的存活时间处于国际先进水平。
日前，中科奥格完成了 4500 万元 A 轮融资，累计融资近亿元。据介绍，资金将用于升级基因修饰供体猪平台、建设超洁净级设施和继续推进异种器官移植临床前试验。
（来源：中科奥格）
显而易见，异种移植是一项烧钱的项目，涉及到培育成本、全基因组测序、人体试验和免疫方案等方面。邓绍平表示，异种移植器官未来必将成为商品，尽早入场掌握产权优势才能够带来更好的经济效果。
除了器官资源准备之外，尽早获取临床数据也是关键。邓绍平解释道，临床结果不仅是对于前期科研成果的验证，更能为后续优化基因编辑方案、免疫抑制方案提供有效参考。这就需要医院临床、药厂研究、社会与监管部门的共同支持。
“我国在基因编辑、移植技术方面和国际水平之间并无差距。” 戴一凡介绍，包括王维团队、潘登科团队都已经具备了进入临床的技术实力。在纽约大学试验之后，他们对于尽早实现国内临床审批持乐观态度。潘登科表示，希望中科奥格的异种移植项目在未来三年内进入到临床试验阶段。
