Nat子刊：总结小胶质细胞对中枢神经系统髓鞘健康和再生的调节

小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞，在其发育、稳态以及对损伤和感染的反应中具有关键功能。尽管小胶质细胞越来越多地参与了支撑神经功能障碍和疾病的病理学，但同时它们在神经稳态和再生中也发挥着至关重要的作用。这包括髓鞘维持和再生的调节，髓鞘是神经元轴突周围的膜，是轴突健康和功能所必需的。髓鞘在正常衰老和多种神经退行性疾病中受损，如多发性硬化症和阿尔茨海默病。由于目前缺乏针对髓鞘维持或再生的获批疗法，因此必须了解小胶质细胞在支持和恢复髓鞘健康中的机制，以确定潜在的治疗方法。然而，小胶质细胞调节髓鞘丢失或完整性的机制仍有待揭示。

近日，英国爱丁堡大学痴呆症研究所Sarah A. Kent和Veronique E. Miron在Nature Reviews Immunology发表重要综述。在这篇综述中，作者综合了最近的研究进展，揭示了白质随衰老和神经退行性疾病的变化，这种变化与髓鞘损伤和再生过程中的小胶质细胞动力学相关性，以及影响小胶质细胞再生功能的因素。

1、衰老与疾病中的髓鞘健康

1.1 脱髓鞘和髓鞘再生

在衰老、多发性硬化症和阿尔茨海默病中，健康的髓鞘开始失去其结构完整性，例如，随着层面松散、厚度增加和外折叠的存在，这可能导致脱髓鞘。在脱髓鞘过程中，已经确定了几种少突胶质细胞状态：一种是具有提示免疫功能的基因特征，一种是表达Serpina3n和C4b，另一种是指示干扰素（IFN）反应性和应激。脱髓鞘后，少突胶质祖细胞（OPCs）的分化有助于有效的髓鞘再生，而成熟的少突胶质细胞可能在较小程度上造成低效和靶向错误的髓鞘再生。随着疾病的发展，髓鞘再生失败，这可能是OPC分化受损、鞘形成减少或少突胶质细胞死亡的结果。

最近出现的一个概念是，髓鞘再生可以由成熟的少突胶质细胞介导，这些细胞可以重新延伸其突起（processes），这与长期以来认为这一过程仅由新分化的少突胶质细胞进行的观点相反。然而，成熟的少突胶质细胞可以再髓鞘化的分子机制，以及这一过程的破坏是否会导致再髓鞘化失败，仍有待研究。总之，这些最近的研究阐明了支持脱髓鞘、髓鞘再生及其失败的新机制[Fig.1]。

Figure 1 髓鞘动力学：从结构变化到脱髓鞘，再到髓鞘再生

1.2 少突胶质细胞异质性

脱髓鞘和髓鞘再生过程中的少突胶质细胞细胞反应可能由具有不同功能的不同细胞状态介导。最近的研究发现，少突胶质细胞中可能存在区域内功能异质性。使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单核RNA测序（snRNA-seq）的研究现已揭示了健康、衰老和疾病中少突胶质细胞谱系的转录异质性。

2、小胶质细胞动力学

2.1 小胶质细胞转录状态

已知小胶质细胞在脱髓鞘和髓鞘再生过程中发生显著的转录变化。同时，随着我们对小胶质细胞在髓鞘再生过程中是异质性的新理解，现在出现了相关状态在再生过程中是否具有特定功能的问题。最近的一项研究表明，在铜腙模型诱导的脱髓鞘阶段，出现了具有清除死细胞功能的小胶质细胞状态；这种状态特异性作用（目前由转录组定义）是否存在于髓鞘再生过程中尚不清楚。

2.2 小胶质细胞功能

小胶质细胞参与调节髓鞘健康的几个方面。包括在体内平衡过程中通过产生转化生长因子-β1（TGFβ1）来防止髓鞘增生。小胶质细胞还可以调节脱髓鞘，通过过氧化物酶体增殖物激活受体-δ（PPARδ）预防脱髓鞘，并通过活性氧（ROS）促进脱髓鞘。

在脱髓鞘过程中观察到表达骨桥蛋白（OPN）的小胶质细胞状态，在髓鞘再生过程中转换到以CD74、CC-趋化因子配体4（CCL4）和表达在髓细胞2（TREM2）上的触发受体上调为特征的状态。这种从脱髓鞘到髓鞘再生的转变还涉及促炎小胶质细胞的坏死性凋亡（necroptosis），然后通过促再生小胶质细胞重新增殖。

脱髓鞘后，小胶质细胞清除氧化的磷脂酰胆碱（OxPC），并且OxPC沉积被TREM2+小胶质细胞中和。小胶质细胞自噬和其他小胶质细胞状态，包括白质相关小胶质细胞、潜在的“多发性硬化症中发炎的小胶质细胞”等，促进脱髓鞘后髓鞘碎片和死细胞的清除和降解，有利于随后的髓鞘再形成。胆固醇途径中间体的小胶质细胞流出进一步促进了髓鞘的清除。

总之，这些研究强调了小胶质细胞在稳态、脱髓鞘和髓鞘再生过程中支持髓鞘健康的重要分子机制[Fig.2]。

Figure 2 脱髓鞘和髓鞘再生过程中的小胶质细胞动力学：转录状态和功能

3、影响小胶质细胞功能的因素

3.1 老化（ageing）与衰老（senescence）

近年来，研究揭示了可能影响小胶质细胞支持髓鞘健康和再生能力的内在和外在因素。影响小胶质细胞功能的一个重要因素是衰老。衰老是老化的标志之一，可以维持体内平衡，导致病理状态，并支持或阻碍修复。

衰老细胞在老化的大脑中积累，并与多种神经退行性疾病有关，如MS和AD。小胶质细胞随着年龄的增长表现出衰老的特征。除了明显的有害影响外，衰老在组织再生中也具有有益作用。因此，小胶质细胞衰老如何影响髓鞘再生及其随衰老而失败仍有待阐明。

3.2 细胞间相互作用

脱髓鞘后，小胶质细胞可以通过限制外周单核细胞的募集来促进髓鞘再生，而单核细胞则抑制小胶质细胞对髓鞘碎片的吞噬作用。星形胶质细胞可能在髓鞘再形成过程中与小胶质细胞相互作用，影响其募集以清除碎片；然而，小胶质细胞影响星形胶质细胞的机制仍有待阐明。老化的小胶质细胞通过下调CD36和上调CD22降低了对髓鞘碎片的吞噬能力，导致髓鞘再生失败。仍然不确定的是HLA-DR的上调是否会增加抗原呈递能力，以及骨桥蛋白（OPN）和胰岛素样生长因子1（IGF1）的表达增加是否与少突胶质细胞祖细胞（OPCs）的通讯有关。

3.3 外周因素

运动对髓鞘再生有积极影响；小胶质细胞是否参与尚不确定，但它们可能参与改善髓鞘碎片清除和增加抗氧化反应，并表现出诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的表达减少。肠道微生物组对髓鞘再生也有微妙的积极影响，并与小胶质细胞数量的改变、清除碎片的能力和影响OPC分化有关。最后，轻度外周炎症与小胶质细胞启动有关，这会增加小胶质细胞增殖，改变小胶质细胞形态，降低小胶质细胞吞噬能力；这是否会导致衰老相关得髓鞘再生失败，目前尚不清楚[Fig.3]。

Figure 3 髓鞘再生过程中调节小胶质细胞功能的机制：内在与外在影响

结论

越来越多的证据表明，衰老和神经退行性疾病中存在少突胶质细胞功能障碍和髓鞘病理。尽管基础机制仍有待揭示，但小胶质细胞对少突胶质细胞谱系的影响正在成为髓鞘健康的关键决定因素。最近的研究已经确定了小胶质细胞在调节少突胶质细胞异质性、髓鞘维持、脱髓鞘和髓鞘再生中的关键作用。这些功能如何与特定的小胶质细胞状态相关，以及它们如何受到内在因素（如老化和衰老）和/或外在因素（如外周炎症、肠道微生物组和运动）的影响，还有待充分了解。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41577-023-00907-4

参考文献

Kent, Sarah A, and Veronique E Miron. “Microglia regulation of central nervous system myelin health and regeneration.” Nature reviews. Immunology, 10.1038/s41577-023-00907-4. 14 Jul. 2023, doi:10.1038/s41577-023-00907-4

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）