溶出曲线是指药物溶出试验中，药物溶出量与时间的关系曲线，是多个点拟合成的曲线，对药物溶出行为趋势的表达、生产过程中原辅料、处方配比、工艺参数变化的反映都比溶出度更直观。

对于口服固体制剂而言，开展药物溶出曲线的研究具有重要的作用和意义。创新药进行溶出曲线研究的目的与仿制药有很大的区别，仿制药溶出曲线的意义在于与参比制剂进行相似性比较，通过体外的溶出行为来调整制剂处方，进而降低生物不等效的风险；而创新药溶出曲线的意义有模拟体内吸收的成分，这也正是体内外相关性研究（IVIVR，IVIVC）的价值所在。
创新药在申请临床前尽可能的寻找出有区分力的曲线，并结合后续临床前研究结果进行药物体内外相关性的分析，必要时需要调整溶出曲线的方法，下面分享一下IND申报阶段的药品溶出曲线开发的大概思路：
需要根据药品的溶解性来确定溶出介质的种类，需要进行pH-溶解度实验，采用摇瓶法测定药物在不同pH值水性介质的平衡溶解度，结果见下表：

注：上表中“N.D”表示溶解度小于0.001mg/ml。
从上表可知，该药物在水性溶液中溶解度极低，几乎达不到漏槽条件，需加入表面活性剂增加药物的溶解性，表面活性剂的选择也尤为重要。
USP<1092>中列举了多种商品化的表面活性剂及其临界胶束浓度（Critical Micelle Concentration，CMC）的近似临界值，在方法开发中可以参考：

这些表面活性剂中最常用有CTAB、SDS（十二烷基硫酸钠）、吐温80和Triton X-100；结合研究药品的性质，选择Triton X-100与SDS（十二烷基硫酸钠）进行表面活性剂的筛选。

在进行pH-溶解度实验过程中发现Triton X-100对于原料药的浸润性较差，测得原料药的溶解度较在SDS（十二烷基硫酸钠）中低且溶液中加入Triton X-100后在HPLC测定色谱图中普遍存在基线呈锯齿状波动，一定程度上影响到测定准确性；而SDS（十二烷基硫酸钠）对于本品原料药的浸润性较好，能较明显地增加原料药在水性介质中的溶解性且比较容易获取，所以本品采用了SDS（十二烷基硫酸钠）作为表面活性剂，测定药物在不同SDS浓度不同pH值介质中的溶解性，见下表：

添加表面活性剂后药物的溶解性有很大的提高，可进行初步的曲线测定，进一步考察介质的适用性。

本品为片剂，采用桨法分别进行50rpm、75rpm溶出曲线的考察，样品在溶出杯没有堆积现象且能随桨转动，50rpm测定片间变异系数（RSD%）基本大于10%，75rpm测得片间溶出量的变异系数小（RSD%在5%以内），故采用桨法75rpm。
同时以含0.5%SDS-pH1.0盐酸溶液、0.5%SDS-pH4.5醋酸盐缓冲液、1.0%SDS-pH6.8磷酸盐缓冲液、1.0%SDS-水溶液为溶出介质，转速为75rpm进行溶出曲线的考察，结果见下表；各介质中溶出曲线有良好的溶出趋势，无明显的拐点，0.5%SDS-pH1.0介质中90min溶出量达85%以上，其他介质30min~60min平均累计溶出量达到85%，溶出速度适中，溶出条件适用。

考虑到水介质不具缓冲体系，不同时间与地区的水存在差异的情况，在1.0%SDS-pH6.8、0.5%SDS-pH4.5与0.5%SDS-pH1.0介质中进一步考察溶出条件区分力。

区分力考察—硬度差异

采用不同硬度的原料药进行区分力曲线的考察：

结论：在硬度上下限进行溶出曲线的考察，结果显示1.0%SDS-pH6.8介质中曲线溶出速率与硬度无明显对应关系且曲线有明显拐点、0.5%SDS-pH1.0介质中明显区分出不同硬度的溶出情况，显示为过度区分且溶出较慢（60~90min达85%以上）、pH4.5介质中，0.5%SDS里均15min大于85%，表现为非常快速溶出，溶出过快，调整SDS浓度为0.3%，30min达到85%，呈现良好的溶出趋势，使用不同粒径处方进一步确认该条件的区分力。

区分力考察—粒径差异

采用不同粒径的原料药分别在1.0%SDS-pH6.8介质、0.5%SDS-pH4.5介质和0.3%SDS-pH4.5介质进行溶出曲线的考察。溶出曲线结果见下图：

结论：结果显示，在1.0%SDS-pH6.8介质中，能区分出不同粒径的原料，但溶出较慢；0.5%SDS-pH4.5介质中，D90在2~7μm内，15min溶出量大于85%，表现为非常快速溶出且能明显区分出D90为50μm粒径的原料，考虑该曲线溶出太快，不作为区分力曲线；0.3%SDS-pH4.5介质中，D90在2~7μm内，30min溶出量大于85%，溶出曲线趋势较好且能明显区分出D90为50μm粒径的原料，暂定为区分力曲线。

从上基本步骤基本确定了IND阶段的溶出曲线测定方法，可用于前期曲线的测定，后续根据临床试验结果，分析所用的溶出曲线是否能体现出体内外相关性，由于本品溶解度较低，曲线中加入了SDS，可能会存在体内外无明显相关性的情况，届时需要根据药物在体内的吸收曲线再次调整溶出曲线的方法。

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