在细胞膜上出芽的布尼亚病毒——沙粒病毒(嵌沙病毒)
今天介绍的病毒是沙粒病毒(Arenavirus)，沙粒病毒又名嵌沙病毒，因为沙粒病毒内部含有来自宿主细胞的核糖体，使病毒的电子显微镜照片呈砂砾状。
简介
沙粒病毒(Arenavirus)是一种双分段双义RNA病毒，属于布尼亚病毒家族的沙粒病毒。这些病毒感染啮齿动物，偶尔也感染人类。还发现了一类新型的、高度分化的沙粒病毒，也就是我们所熟知的爬行动物沙粒病毒(Reptarenavirus)，它能感染蛇，产生包涵体病。已知至少有八种沙粒病毒引起人类疾病。由沙粒病毒引起的疾病严重程度不一。无菌性脑膜炎是一种严重的人类疾病，可引起覆盖大脑和脊髓的炎症，可由淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒引起。包括拉沙热在内的出血热综合征源于瓜纳里托病毒(Guanarito virus)、胡宁病毒(Junin virus)、拉沙病毒(Lassa Virus)、卢霍病毒(Lujo virus)、马丘波病毒(Machupo virus)、萨比亚病毒(Sabia virus)与白水阿罗约病毒(Whitewater Arroyo virus)等感染。由于流行病学与啮齿动物有关，一些沙粒病毒和布尼亚病毒被指定为鼠传病毒(Robovirus)。
简介
沙粒病毒含有颗粒状颗粒——这是从宿主细胞获得的核糖体。正是由于这一特点，他们获得了沙粒病毒这个名字，这个名字来源于拉丁词根“沙/Arena”的意思。核糖体结构被认为不是病毒复制所必需的。病毒颗粒或病毒粒子是多形性的(形状可变)，但通常是球形的，直径为60 - 300nm，表面覆盖着糖蛋白棘突。
沙粒病毒含有一个带有两个单链RNA片段的珠状核衣壳。核衣壳由包裹在蛋白质外壳内的核酸核心组成。沙粒病毒虽然被归类为反义RNA病毒，但却是双义病毒。它们基因组的一部分以反义的方式编码基因，而其他部分则以正义的方式编码基因。这个复杂的基因表达结构理论上是一个原始的调控系统，允许病毒控制在生命周期的哪个点合成什么蛋白质。沙粒病毒的生命周期局限于细胞质。
病毒基因组
沙粒病毒有一个分节的RNA基因组，由两个单链双义RNA组成。与所有反义RNA病毒一样，基因组RNA本身不具有传染性，病毒复制机制需要在宿主细胞内启动感染。封装到沙粒病毒粒子中的基因组义RNA被指定为负义RNA，并且必须首先被复制到正义mRNA中以产生病毒蛋白。这两个RNA片段分别标记为Small (S)和Large (L)，以一种独特的双义编码策略编码四个病毒蛋白。每个RNA片段以相反的方向编码两个病毒蛋白质，这样，负义RNA基因组作为单个mRNA转录的模板，正义RNA基因组模板的副本作为第二个mRNA转录的模板。这两种病毒蛋白质的独立编码序列由一个基因间区域的RNA序列分割，该序列预计会折叠成一个稳定的发夹结构。
每个RNA片段的末端包含一个19个核苷酸的高度保守序列，这对病毒复制机制的招募和病毒mRNA转录和基因组复制的启动至关重要。保守的5'和3' RNA末端序列是互补的，允许每个RNA片段采用双链RNA panhandle结构，使末端保持接近，在电子显微镜下观察纯化的沙粒病毒基因组模板时形成圆形外观。双链RNA的panhandle结构对有效的病毒RNA合成至关重要，但潜在的末端间双链RNA相互作用必须暂时解除，以招募病毒聚合酶。
S段RNA约3.5 kb，编码病毒核衣壳蛋白(NP)和糖蛋白(GPC)。L段RNA约7.2 kb，编码病毒RNA依赖的RNA聚合酶(L)和一个含环结构域的小蛋白(Z)。
Z蛋白形成低聚物和病毒粒子的结构成分。这些低聚物的形成是粒子组装和出芽的重要步骤。Z和病毒包膜糖蛋白复合物之间的结合是病毒粒子感染性所必需的。Z也与L和NP蛋白相互作用。聚合酶活性似乎是由L和Z蛋白之间的联系调节的。Z和NP蛋白之间的相互作用对基因组包装至关重要。
病毒的复制过程
病毒通过GP糖蛋白附着在宿主受体上，并模仿凋亡被内吞到宿主细胞内的小泡中。
病毒膜与囊泡膜的融合；核糖核衣壳在细胞质中释放。
按序转录，病毒mRNA在细胞质中被加帽。
当有足够的核蛋白来封装新合成的抗基因组和基因组时，复制可能就开始了。
核糖核衣壳与细胞膜和芽下的Z蛋白相互作用，释放病毒粒子。
与大多数布尼亚病毒不同，沙粒病毒的出芽是在细胞膜上，而不是在高尔基体上。
微生物学
棘突蛋白(GP)作为前体分子合成。它被分为三个部分：GP1、GP2和一个稳定信号肽(SSP)。这些反应由细胞信号肽酶和枯草溶菌素同工酶-1 (SKI-1)/Site-1蛋白酶(S1P)催化。这些过程对于成熟GP融合能力和融合到初生的出芽病毒粒子是至关重要的。
病毒分类
在2014年，沙粒病毒被分为哺乳动物宿主的哺乳动物沙粒病毒(Mammarenavirus)和感染蛇的爬行动物沙粒病毒(Reptarenavirus)。爬行动物沙粒病毒和哺乳动物沙粒病毒被一种不可穿透的物种屏障隔开，被感染的啮齿动物不会将疾病传染给蛇，而圈养的蛇也不会传染给人类。
沙粒病毒的第三个成员，哈特曼病毒(Hartmanivirus)也已被发现，包括其他种类的感染蛇。该属的基因组组织是典型的沙粒病毒，但其糖蛋白类似于丝状病毒。与其他的沙粒病毒不同，哈特曼病毒缺乏基质蛋白。
沙粒病毒的第四个成员，触角病毒(Antennavirus)也已被发现，以容纳在条纹躄鱼(Antennarius Striatus)中发现的两种沙粒病毒。
哺乳动物沙粒病毒可分为两个血清组，在基因和地理分布上各不相同：当病毒被划分为“旧世界”时，这意味着它是在东半球如欧洲、亚洲和非洲等地发现的。当它出现在西半球，如阿根廷、玻利维亚、委内瑞拉、巴西和美国，就被归类为“新世界”。淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)虽为旧世界沙粒病毒，却是唯一全球分布的沙粒病毒。新旧世界地区的沙粒病毒似乎在4.5万年前分化开来。旧世界的哺乳动物沙粒病毒起源于约23.1万年前至1.88万年前，最可能出现在非洲南部，而新世界的哺乳动物沙粒病毒则出现在约41.4万至3.3万年前的拉丁美洲-加勒比地区。
病毒进化
对哺乳病毒沙粒病毒的进化进行了研究。新大陆和旧大陆的哺乳动物沙粒病毒在不到4.5万年前分道扬镳。新大陆物种在41400年到3300年前在拉丁美洲-加勒比地区进化。这种旧大陆物种在23100到1880年前进化，很可能是在非洲南部。
治疗
沙粒病毒感染的治疗方法非常少。目前沙粒病毒缺乏许可的疫苗和有限的治疗选择，使得它可以说是最被忽视的病毒群之一。唯一获准用于治疗人类沙粒病毒感染的药物是核苷类似物利巴韦林。如果在疾病的早期阶段服用利巴韦林，则可降低感染某些沙粒病毒(如LASV和JUNV)的人的发病率和死亡率。利巴韦林在治疗严重沙粒病毒疾病方面表现出混合的成功，并与显著的毒性相关。
有效的抗病毒药物需要以低成本生产，口服，并且由于这些感染发生的地区能够承受热带气候。因此，小分子文库的高通量筛选(HTS)可能是找到更好治疗方法的答案。HTS收集可用于识别促进“激动剂”分子或抑制“拮抗剂”相互作用的蛋白质的小合成分子库。有了HTS，就可以发现针对可能的新的人类致病病毒的可持续的抗病毒药物。
免疫疗法是另一种可能的方法。针对胡宁病毒的单克隆抗体已在动物模型中进行了测试。2020年，一种免疫治疗药物正在研究中，该药物对所有使用转铁蛋白受体1作为受体的已测试的乳腺腺病毒都有效。
