“基因摄影家”新泽西医学院朱桦：对焦基因疗法，构画长寿图景
编者按
5月10日，时光派曾以科普解读形式，跟踪报道了一篇发表于权威期刊PNAS（美国国家科学院院刊）上的最新研究“New intranasal and injectable gene therapy for healthy life extension”（原文回顾：延寿41.4%，震惊“抗衰教父”大卫·辛克莱！吸口喷雾就年轻的基因疗法，你心动吗？）。
文章发布后，吸引了众多读者的关注，大家对此次科研成果进行热烈讨论，并表示对基因疗法发展的极大关注。时光派非常荣幸邀请到该重磅研究的主要推动者——罗格斯大学新泽西(Rutgers-New Jersey)医学院朱桦教授，与我们进一步就研究细节开展交流。
朱桦 美籍华人病毒学家
罗格斯大学新泽西医学院终身教授
（受访者提供，未经允许禁止二传）
作为一名地道的北京青年，1976年，朱桦老师从北大附中高中毕业后，响应国家号召作为知青前往西藏插队锻炼。在那段难忘的时光里，他心怀梦想，投身边疆建设，并笔耕不辍，在1978年高考中，他如愿被四川大学生物系录取。
1985年，朱桦老师留学美国，以生物化学作为主要研究方向。身处异国他乡，半工半读，1993年，他取得哥伦比亚大学博士学位，随后进入普林斯顿大学开展博士后工作，师从美国科学院院士、著名病毒学家Thomas E. Shenk。
五年后，朱桦老师加入罗格斯大学新泽西(Rutgers-New Jersey)医学院，继续对疱疹病毒的发病机制、与宿主细胞相互作用、病毒基因改造等方面进行探索，并首次发现了水痘带状疱疹病毒嗜神经因子。
一次机缘巧合，朱桦教授决定以病毒学为起点，利用巨细胞病毒(CMV)作为基因载体，希望能从基因治疗出发，去干预生物体的衰老进程，最终，他收获了一个“意料之外的好结果”。
试验中，研究人员借助CMV作为载体，向小鼠导入了TERT（端粒酶逆转录酶）与FST（卵泡抑素）基因，不仅全方位改善了中年鼠的衰老标识，还安全有效延长其寿命超过30%（最长可延寿41.4%）！同时，研究还开创性发现，新型的鼻腔给药方式，效果毫不逊色传统注射疗法，更是为基因疗法的推广应用开辟出一条更便捷的路径。
今天，时光派组织此次特别专访，访谈中，朱桦教授就该重磅研究细节、基因疗法前景、全球疫情背景下衰老研究发展等前沿科学话题，进行了细致深入的讲解，帮助我们从“终觉浅”的文献之上，逐步走入“绝知此事”的躬行之中。以下是专访的详解内容。
疗法频率如何确定？
鼻腔给药为何出奇制胜？
基因疗法路在何方？
Q
想请教朱桦老师，当初设计实验时，为何选择TERT（端粒酶逆转录酶）与FST（卵泡抑素）基因作为此次基因疗法研究的目标导入基因？
A
这两个基因，TERT基因与延长端粒密切相关，FST基因与强化生物体肌肉功能有关，都是与我们的健康、长寿有很大关系的基因，是很合适的对象。此外，也算是个机缘巧合吧，BioViva公司联系到我，表示希望能联合开展这项研究工作。于是，经过多方综合考虑，我们最终确定TERT基因与FST基因作为目标基因。
（编者注：BioViva是一家总部位于美国华盛顿州的生物技术公司，致力于探索人类衰老过程的治疗方法，其CEO Elizabeth Parrish女士曾对自己开展基因治疗，引起领域内广泛讨论）
同时，在这次研究中，我们没有同时导入TERT基因与FST基因，去观测一个交互效应，大体原因可以包括下面两点。
首先，这次试验可以算是一次初步尝试，在最终结果出来前，即使是我本人，也不知道会怎样；其次，我们当时的经费是比较有限的，于是，我们选择用巨细胞病毒载体进行了初步探索。但多个目标基因的同步治疗，肯定会是我们未来要去研究的重要方向。
Q
近年来，AAV（腺病毒）作为一种比较成熟的基因载体被较广泛运用在基因疗法探索中，本次研究为何选择CMV（巨细胞病毒）作为载体，CMV载体有哪些优越之处？
A
近20年前我就开始了对CMV的研究，它作为基因载体，不会重组进宿主的染色体内，能够尽可能避免基因组出现插入突变，比较安全。并且，CMV作为载体导入目标基因，不是一直表达的，我们可以根据疗效、需求等，人为控制给药的频率，灵活性比较强。同时，CMV载量较大，能够实现多个基因同步递送。
相比之下，我对于AAV的了解不算太多，因为我没有对这种病毒进行专门研究，但它的确是基因治疗中常使用的一种优良载体，并在基因治疗中取得了可喜的效果，未来，我们或许可以在进一步降低其宿主基因组整合概率上做一些优化工作。
Q
研究原文中提到：“我们的治疗方案似乎需要每月给药才能产生持续的效果”，请问这个给药时间频率是如何确定的？长期、间歇性给药治疗，是否会产生药物依赖性，或者其他潜在问题？
A
合适的给药频率是很重要的，间隔太短，一来没必要，二来也可能产生负面问题；但是间隔太长，载体早已消失，效果也就不复存在。在预实验中，当我们导入改造后的CMV载体，通过持续观测，我们意外发现，小鼠血液中特定蛋白的表达可以持续20余天。所以，我们认为，以月为单位进行间歇治疗是比较合适的。
安全性方面，总体来说是有保障的，接受治疗的小鼠没有出现肿瘤，或其他不良反应。和对照组小鼠比起来，它们晚年时期，无论是糖耐受、线粒体状况内在指标，还是肌肉、握力、毛发等外在表现，都得到了显著改善，健康寿命被延长。
但是，如果真要说潜在问题，体内抗病毒的中和抗体可能是其一。CMV是非常普遍、易感的病毒，我们绝大多数人已经被感染，反复给药可能会刺激机体产生更多的抗体而降低药效。虽然在小鼠实验中我们没有观察到有此问题，但在人体是否有相同的好效果还不能确定。
我认为，动物实验中采取的治疗方案，对于人类而言究竟是不是尽善尽美，只有人体临床研究能给出最终的确切答案。
Q
除了大幅延长小鼠寿命，新型鼻腔给药方式的试验，且效果不输传统腹腔注射的结果，也是研究的另一大亮点，您如何看待这一便携的给药方式，它会是未来发展的方向吗？
A
此次鼻腔给药试验交出了如此出色的答卷，对此我们也非常惊讶，其内在机制我们也正在进一步探究中，目前推测可能与CMV载体自身性质有关，因为细胞粘膜的确是CMV的感染途径。如果这一点被证实，那CMV作为基因载体的优越性将进一步提升。
我本人对像鼻腔喷雾式之类便携给药方式的未来发展充满期待，如果技术成熟，能够被推广运用，说不定我们就可以买一瓶，放在家里的冰箱内储存好，需要时候拿出来喷一下就成，那可就太方便了。
Q
您如何看待基因治疗在衰老干预方面的未来发展，以及疗法发展中会面临哪些挑战？
A
在我个人看来，基因治疗在干预衰老上，前景可能是巨大的。
两千多年前，秦始皇就尝试去寻找长生不老药。可以说，延长寿命，是人类一直以来都在追求的目标。但是，衰老科学不断发展，如今我们意识到，我们真正期许的，绝不是仅仅活得更长，我们还需要在晚年拥有更好的生活质量，否则，生命将无意义。长久卧病在榻的老年，苦了自己，苦了家人，更会给社会、经济带来非常大的负担。
如果我们能借助基因治疗去及时改善，甚至逆转衰老过程中细胞、组织功能等多方面的变化，那一切可能都会完全不一样。就拿我们这次试验中的目标基因FST为例吧，我们都知道，人类在老化过程中，肌肉流失与功能下降是难以避免的，这也导致了老年人行动不便，卧床不起，更容易跌倒受伤，还有心衰等症状，如果我们能通过基因治疗提高FST基因的表达，改善老年人的骨骼肌、心肌功能，那这一现象是有可能被极大改善的。
并且，我认为，对于衰老，及时“治疗”固然重要，“防患未然”也很重要，如果能借助基因分析、测序等检测手段，提前知晓自己未来可能会面临的健康风险，我们就能及早应对，采取一些措施。
最后，说到基因治疗的挑战，我觉得目前最大的挑战还是安全性问题。以延长端粒基因疗法为例，即使小鼠实验中没有出现致癌、诱发肿瘤的不良反应，但若实际用在人类身上，真的不一定。并且相比模式动物，人类的寿命要长很多，一些副作用可能是短期内难以表现出来的。总而言之，基因治疗还有很长的路要走，有朝一日，待技术与关联条件成熟，人体临床的开展将解答很多未知。
疫情之下，衰老科学研究
前景向好，我们需充满信心
Q
当下全球面临疫情挑战，新型冠状病毒、猴痘病毒此起彼伏。朱桦老师您作为一名从事衰老研究的杰出病毒学家，在您看来，疫情会影响人类总体寿命或衰老研究吗，我们又该如何应对呢？
A
从长期来看，我个人认为，疫情不会造成太大的影响，无论生活，还是科研工作，最终都会回归正轨，我们要对此充满信心。
不过，我们依旧需要做好预防与应对措施，最简单一点，疫情期间在公共场所内佩戴口罩，做好个人防护工作。同时，提升自我免疫能力也很重要，我们需要强大的免疫屏障去对抗病毒侵袭。
从病毒传播上而言，野生动物依旧是很重要的病毒来源，与野生动物保持必要距离、做好消毒工作，不食用、私下个人饲养野生动物，将很大程度从传染源扼杀病毒传播。
肯尼亚猎豹
（受访者提供，未经允许禁止二传）
在采访最后，我们也向朱桦老师请教了他如何在繁忙的科研工作之余，及时调整身体或精神状态，老师表示：“无论对于个人，还是家庭、社会，健康都是最重要的，平衡好我们的工作与生活，拥有兴趣爱好很重要。”
除了是一位知名的病毒学家，朱桦老师还有另一层身份，他还是资深摄影师秋桦。闲暇时候，老师热衷摄影，外出采风不仅保证了充足的运动量，更让他感到愉快与充实。拥有一个好心情正是朱桦老师个人的健康秘诀。
此外，在采访中，朱桦老师也表示，家人的支持是他拥有良好精神状态的另一法宝，包括父母在内，家人们长久以来的鼓励与支持，给了他精神上的莫大力量，去迎接科研工作中遇到的重重挑战。
老师笑着对我们说：“我的母亲今年已经96岁高龄了，身体依旧非常硬朗，日常生活中，她常保持积极乐观的生活态度，每次看我拍的照片，她会很开心、很幸福，等这次报道发布后，我也想转发给她看看。我很想念她，等疫情再平稳一些，我就回国去看望她。”
在文章最后，我们也想与各位读者分享这些“带给人幸福与健康”的摄影作品，同时也期待朱桦老师课题组下一突破性研究的到来。以上是时光派对朱桦教授的专访，再次感谢老师百忙之中的热心分享！
记者/姜茶（时光派研究院）
加拿大阿西尼博因山。拍摄者：秋桦
（受访者提供，未经允许禁止二传）
肯尼亚银河。拍摄者：秋桦
（受访者提供，未经允许禁止二传）
美国黄石公园大棱镜。拍摄者：秋桦
（受访者提供，未经允许禁止二传）
美国优胜美地月虹。拍摄者：秋桦
（受访者提供，未经允许禁止二传）
婺源舞龙。拍摄者：秋桦
（受访者提供，未经允许禁止二传）
新疆天鹅泉。拍摄者：秋桦
（受访者提供，未经允许禁止二传）
—— TIMEPIE ——
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