每日科研进展 l 2022.05.16 l

RNA疗法在神经疾病治疗中的应用

基于RNA的疗法已经进入主流，似乎有无限的可能性来治疗所有类型的神经疾病。该文综述了常见的基于RNA的药物模式，如反义寡核苷酸（antisense oligo-nucleotides，AON）、小干扰RNA（small interfering RNAs）、RNA适配体（RNA aptamers）、基于RNA的疫苗（RNA-based vaccines）和mRNA药物（mRNA drugs），重点介绍了它们的当前和潜在应用价值。

2019年，由于新冠病毒的传播，将mRNA疫苗推向了大众视野。但是以RNA为基础的药物，已经研发应用多年。根据作用机制，根据作用机制，基于RNA的疗法可分为三类（图1）。第一类主要利用AON或RNAi途径靶向核酸。第二类RNA药物使用RNA适配体靶向蛋白质，第三类是编码蛋白质的mRNA药物。在这些类型中，AON数量最多；在神经系统疾病的十种基于RNA的药物批准中，有八种是AON模式（表1），目前更多的是在临床前开发中。

AONs

AON是目前应用最广的基于RNA的疗法。AON是经过化学修饰以提高稳定性的脱氧核苷酸或脱氧核糖核苷酸的短序列。目前临床批准的AON主要是磷酸二酰胺吗啉低聚物（PMO），或者具有硫代磷酸（PS）骨架（2’MOE-PS）的2’-O-甲氧基乙基（2’MOE）低聚物（图2）。PMO是不带电荷的DNA类似物，通过Watson–Crick碱基配对与互补RNA序列结合，并通过空间位阻发挥作用。2’MOE是一种常见的修饰，在核糖分子的2’羟基上增加一个甲基，PS骨架用一个硫原子代替了磷酸骨架中的非桥氧。PS骨架提高了对核酸内切酶的抗性和生物利用度，但也降低了对靶RNA的亲和力。在2’O位置的修饰增加了结合亲和力，甚至进一步增加了其抗核酸酶的特性。目前多种基于RNA的疗法都是采用AON进行治疗。

siRNA

许多神经系统和神经退行性疾病可以通过基因沉默来治疗或大大减少。目前已经获批的Patisiran（Alnylam Pharmaceuticals），用于全身性多发性神经病hTTR。此外，制药公司正在快速推进针对许多神经系统疾病的脑靶向siRNA的治疗开发，包括针对神经退行性疾病的阿尔茨海默病、帕金森病和亨廷顿病等。

RNA适配体

RNA适配体是具有稳定三维结构的RNA分子，它们通常用于具有高亲和力和特异性的靶标，如蛋白质、离子、细胞和病毒结合。RNA适配体在没有特定的细胞穿透成分的情况下很难进入细胞，因此主要针对细胞表面分子或血流中存在的分子。然而，适配体有效结合细胞表面蛋白质的能力确实使其成为siRNA的载体。

与小分子治疗相比，RNA适配体具有一定的优势，例如其特异性较高，毒性和脱靶效应降低，同时由于化学修饰，其免疫原性受到限制。目前，有一种经批准的RNA适配体靶向神经系统，例如Pegaptanib（2004年获得FDA批准）治疗年龄相关性黄斑变性。

mRNA疫苗

使用mRNA作为治疗神经系统疾病的药物有几个优点，例如能够在成熟的非分裂细胞中以其天然形式产生蛋白质，而无需进入细胞核。然而，与所有基于RNA的疗法一样， mRNA并不特别稳定，而且具有很强的免疫原性，因此给药也带来了挑战。目前尚无经批准的mRNA药物用于治疗神经系统疾病，临床研究有限。但在2019冠状病毒疾病疫苗成功的推动下，正在进行新的努力，例如目前正在开发一种用于胶质母细胞瘤免疫治疗的mRNA疫苗（图 3）。

非编码RNA

内源性非编码RNA，如miRNA、环状RNA（circRNA）和长非编码RNA，因其作为可用于中枢神经系统疾病诊断和预后的生物标记物的潜在用途而日益受到认可。潜在的疾病机制通常从症状前开始，通过分析分泌到循环中的miRNA和其他RNA物种的表达，可以实现早期诊断（无需直接进入脑组织）。例如，许多个体研究表明，阿尔茨海默病和轻度认知障碍可以通过外周miRNA生物标记物与认知正常对照组区分。

开发基于RNA的药物治疗神经系统疾病的可能性似乎是无限的。虽然大多数疾病类别的基础、转化和临床研究进展迅速，但在使用基于RNA的疗法治疗行为障碍和中枢神经系统肿瘤方面仍有巨大的潜力有待开发。在围绕着n-of-1疗法的同时，该领域正在从罕见的遗传病研究迅速崛起，并逐渐应用于常见病和慢性疾病治疗中。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15476286.2021.2021650