Nature：哈佛医学院团队揭示纹状体在决策行为精准调控的新机制
基底神经节是一组相互连接的皮层下核，它们整合来自多个大脑中心的信息，以调节目标定向行为。纹状体是基底神经节的主要输出结构，其功能受一系列复杂的神经递质和神经调节剂控制。其中包括多巴胺（DA），它由中脑腹侧被盖区（VTA）和黑质致密部（SNc）神经元产生的长程轴突在纹状体中释放。DA神经元（DANs）被认为通过编码奖励预测误差（RPE）来驱动强化学习，RPE是经验和预期奖励之间的差异，并且在机制上通过调节神经元和突触功能的多个方面。
除了在哺乳动物大脑中具有高浓度的DA和DA受体外，纹状体还含有一些高水平的乙酰胆碱（Ach），其主要由局部胆碱能中间神经元（CINs）释放。体外研究发现胆碱能中间神经元（CINs）释放Ach驱动DA释放的纹状体内回路，而DA又通过多巴胺D2受体（D2R）抑制CINs活性。这种回路是否以及如何在体内促进纹状体功能，在很大程度上是未知的。
近日，哈佛医学院神经生物学系Bernardo L. Sabatini课题组在Nature发表研究，揭示了决策过程中DA和Ach之间的动态关系，并揭示了CIN调节的多种模式。
1.决策行为中的适应性切换
研究人员首先通过双向选择任务（2ABT），研究纹状体中Ach和DA的相互作用。在任务中，小鼠会逐渐地改变它们的端口选择，以重复选择高奖励的端口。通过DA（dLight1.1）和Ach（Ach3.0）传感器，观察到了强烈且多相的DA和Ach瞬态，这些瞬态根据奖励结果而不同[Fig.1c,d]。与过去报道纹状体Ach是输出敏感性的结论相反，作者发现奖赏结果能有力地调节Ach瞬态。最后，还观察到DA和Ach的变化通常在时间上一致，但在方向上相反；然而，DA和Ach之间的关系既不简单也不固定，两个信号同步或独立地上升或下降，这表明两个神经调节剂之间存在灵活和动态的相互作用[Fig.1]。
Figure 1 基于奖励的决策过程中多巴胺和乙酰胆碱的多相动力学
2. Ach和DA释放的相关性
为了更准确地评估DA和Ach瞬态的动力学及其关系，研究人员记录了同一半球内两种神经调节剂的状态。结果表明，DA和Ach反应呈现高度反相关，这表明DA的增加可能会在短期内抑制Ach[Fig.2d]。
Figure 2 Ach和DA信号在基于奖励的决策过程中动态相关
3. DA通过D2Rs抑制Ach释放
DA和Ach信号的相反变化，研究人员假设D2Rs可能介导Ach的抑制。通过对DA神经元的光遗传学操作，以检测纹状体Ach水平是否以D2R依赖的方式释放。结果发现，Ach水平与光遗传学诱发的DA水平变化相反，与DA抑制Ach释放一致[Fig.3b,c]，而且这些作用是D2R依赖性的。因此，在体内，DA的变化足以双向调节体内Ach水平。从行为学上，通过构建特异性敲除CINs上D2R的基因鼠，结果发现Drd2 cKO小鼠在选择奖赏端口的能力受损。
Figure 3 D2Rs是DA介导的Ach信号抑制所必需的
4. 皮质和丘脑驱动Ach释放
尽管DA在决策过程中调控了Ach信号，但Ach也有不依赖于DA的额外波动。皮层和丘脑输入到纹状体，并且二者都突触靶向CINs并调节其放电。为了测试Ach释放是否需要每个输入，研究人员在丘脑或皮层中单方面表达了破伤风毒素，在行为学上均损害了动物在2ABT上表现的多个方面。每个区域的神经传递损失都有力地抑制了Ach瞬态[Fig.4]。总的来说，在决策过程中，皮层和丘脑的输入都是维持Ach水平所必需的，并且每个输入都可以单独地改变纹状体Ach的动态。
Figure 4 皮层和丘脑输入是驱动纹状体中Ach信号所必需的
总结
作者评估了小鼠在变化的环境中灵活地做出选择的任务期间，纹状体DA和Ach动力学如何双向调节。结果发现，DA和Ach信号在时间上通常是反相关的，但这种关系是动态的，并受动作-结果的调节。虽然纹状体Ach的释放在2ABT期间不调节DA动力学，但DA通过D2Rs对Ach信号施加关键影响。除了DA对Ach释放的抑制外，皮层和丘脑输入同时驱动Ach释放，并有助于基础Ach水平和奖励结果依赖性瞬态。
原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06492-9
参考文献
Chantranupong, Lynne et al. “Dopamine and glutamate regulate striatal acetylcholine in decision-making.” Nature, 10.1038/s41586-023-06492-9. 9 Aug. 2023, doi:10.1038/s41586-023-06492-9
编译作者：Young（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
