从作用机制看双抗在肝癌领域的潜力
双抗的研发历程
双特异性抗体（Bispecific antibodies, BsAbs）是一种可以与相同或不同抗原上的不同表位结合的抗体结构。在过去的十年中，关于双特异性抗体的文献及临床试验呈稳步增长的趋势。
双抗观念的提出，最早可以追溯到1960年代。也是整个免疫治疗最早可追溯的年代。
肿瘤免疫治疗发展史
随着抗体工程技术的优化，鼠源-嵌合-人源化-全人源抗体的技术迭代，加速了包括各类型疾病治疗药物中抗体类药物的占比。截止到2021年5月5日，FDA已经批准了100种单抗类产品。
FDA批准的单抗
包括：标准的单克隆抗体、ADC、双特异性单克隆抗体、抗体片段（Fab、scFv、纳米抗体）。
鉴于肿瘤逃逸的机制是复杂且多变的，单一靶点的单抗药物，存在着患者响应人群数量较低、耐药现象同样较高等弊端，限制了其在临床治疗中的应用。如何有效突破免疫单药的困局，当前也有几条可行的途径：
采取抗PD-(L1)单抗与放疗、化疗、靶向等联合治疗的方式进行适应症探索。目前，免疫联合方案，已经改写了很多肿瘤的标准治疗方案。
而双抗无疑是其中极具潜力的一条赛道。虽然理想很丰满，但现实要解决的困境有很多。截止到现在，从双抗概念提出的1960年，也只批准了6款双抗上市，是明显落后单抗药物在临床上的应用的，具体整理如下：
全球上市双特异性抗体
双抗靶点的考量因素
从获批的适应症来看，双抗药物并不只局限于肿瘤领域，这也与其双靶点在体内的分布密切相关，为防止过多触碰靶点而引起的不良反应，基本上采用更具有靶向富集作用的靶点。例如：
CD3/EpCAM双抗
CD3一般高度表达于T细胞上，另一个靶点最好设计成在肿瘤细胞上高度表达的靶点，使得双抗在体内的分布，尽可能富集在肿瘤微环境中。防止CD3的广泛触及，而引起全身多处T细胞的激活。我们看到，以CD3为靶点的双抗，主要选择的搭档靶点是在血液肿瘤上的CD19、CD20等，相对聚焦于血管中，不会涉及其他组织和器官。也有例外，由于EpCAM靶点主要在胃肠道系统的上皮组织高表达。研究表明，EpCAM在胃肠道肿瘤中高表达的频率＞80%。所以，CD3/EpCAM的卡妥索单抗在前期因为商业化原因退市以后，又试图通过腹腔灌注化疗的方式在伴有腹膜转移的晚期胃癌进行试验研究。
EGFR/c-Met双抗
为解决耐药问题或提高患者响应人群数量，也会采用一些具有协同效应的靶点或者是同类型的靶点。最具代表性的例子就是强生的Amivantamab，靶向EGFR/c-Met的人源化双特异性抗体，能同时抑制EGFR及c-Met的磷酸化，以及下游信号的激活，并有较强的ADCC。依靠I期数据获得批准上市，用于治疗在接受含铂化疗期间或之后病情进展、表皮生长因子受体（EGFR）基因第20号外显子有插入突变的转移性非小细胞肺癌患者。
基于以上靶点的选择考量，我们思索在肝癌领域潜在的获益靶点有哪些？
单靶点单克隆抗体在肝癌领域的进展
在异质性非常强的肝癌，在过往的化疗和靶向药物时代，药物进展是非常缓慢的，在免疫治疗时代，肝癌领域实现了跨越式的发展。
肝癌药物发展史
但单靶点单抗药物，由于疗效问题，一直没有单药突破到晚期HCC一线，止步于晚期HCC二线。纳武利尤单抗的晚期HCC二线适应症也因为后期疗效问题而被撤回。
2021年FDA撤回的ICIs加速批准适应症
那免疫单药自然开始联合方案进行探索，“O+Y”的双免疫组合疗法，也获得了晚期HCC 2L适应症的批准，并在晚期HCC 1L适应症的试验正在入组中。
2022年 ASCO GI大会上，“D+T”的组合方案，HIMALAYA研究的结果也进行了公布，是首个实现晚期HCC 1L III期阳性结果的双免疫方案。
综上可知，无论是晚期HCC 2L还是1L，肝癌领域获益的靶点，主要是PD-1、PD-L1、CTLA-4，而从机制上似乎也支持这些靶点的联合阻断，能够带来明显的获益。那就是HBV感染导致的HCC，往往是更容易免疫获益的。从机制上看，HBV的长期感染，会导致抑制性受体，PD-1、CTLA-4的过度表达。那如果设计成PD-1/CTLA-4双抗，会否能够带来更好的活性和更高的安全性呢？
PD-1/CTLA-4双抗
进展最快的就是康方生物自主研发的AK104，靶向PD-1和CTLA-4的双特异性抗体。AK104 具有新型四聚体形式，可以与共表达有PD-1和CTLA-4的肿瘤浸润淋巴细胞间多价结合，产生较强的亲和力。
在2021年的ASCO会议上也公布了初步的数据结果。
这是一项单臂多中心II期临床研究，入组患者均为BCLC B级或C级，Child-Pugh A级未经治疗的不可切除晚期肝癌患者。所有患者接受AK104(6 mg/kg，q2w或15mg/kg，q3w)和仑伐替尼【8mg（体重<60kg）或12mg（体重≥60kg）】联合治疗。研究的主要终点为根据RECIST v1.1标准评估的的客观缓解率(ORR)。次要终点包括疾病控制率(DCR)、缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。
研究共纳入30例患者，在18例可评估抗肿瘤活性的患者中，ORR为44.4%，DCR为77.8%，8例PR，6例SD，其中2例患者肿瘤大小较基线分别减少28.4%和29.2%。中位PFS暂未达到。83.3%的患者发生了治疗相关不良事件(3级AE发生率为26.7%），未发生4级治疗相关不良事件。最常见的治疗相关不良反应(≥15%)为AST升高(36.7%)、ALT升高(36.7%)、血小板计数下降(33.3%)、中性粒细胞计数下降(30.0%)、血胆红素升高(26.7%)，绝大多数为1级或2级。
可以看出，AK104联合仑伐替尼作为uHCC的一线治疗已显示出良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。AK104 15 mg/kg q3w +仑伐替尼联合治疗目前正在进行中，需要更长时间的随访以进一步评估反应的持久性。
期待未来更大样本量的数据披露。但无疑，异质性强的肝癌，必然处于多靶点联用的治疗方案逐步刷新数据的时代。
例如：4月20日，复宏汉霖公布，公司自主研发的PD-1抑制剂H药汉斯状® (斯鲁利单抗)联合汉贝泰®（贝伐珠单抗）以及联合HLX07（创新型抗EGFR单抗）一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌(HCC)的2期临床试验申请获NMPA批准。这是PD-1、VEGF、EGFR多个靶点的组合方案。此时，如果设计成双抗或三抗，是否是更好的考量，也有待更多双抗及多抗技术的不断升级和数据的不断披露。
