医学免疫学第十三章B淋巴细胞介导的特异性免疫应答

写在前面：

机体免疫系统对细胞外液微环境稳态的保护主要通过体液免疫来完成。B细胞介导的免疫应答可分为对胸腺依赖抗原TD-Ag的免疫应答和对胸腺非依赖抗原TI-Ag的免疫应答。前者需要Th辅助，而后者不需要。另外，免疫记忆、类别转换、亲和力成熟只有TD-Ag才具有。

一、 TD-Ag

1、 B细胞对TD-Ag的识别

BCR识别抗原特点：①不仅可识别蛋白质，还能识别多肽、核酸、糖、脂类②既能特异性识别完整抗原的天然构象，也能识别抗原暴露表位的空间构象③不需要APC加工和提呈，亦无MHC限制性。

2、 B细胞的活化

B细胞活化需要双信号，一是抗原刺激信号，二是共刺激信号。

1） 抗原刺激信号

由BCR-Igα/β和CD19-CD21-CD81共同传递。

 BCR-CD79a/CD79b信号 BCR与抗原特异性结合后即启动B细胞活化的第一信号。但由于BCR重链胞浆区短，自身不能传递信号，故需经BCR复合物中的CD79a/CD79b将信号转入B胞内。与CD3类似，CD79a/CD79b胞浆区亦存在ITAM基序。当BCR被多价抗原交联后，ITAM基序磷酸化，最终启动B细胞活化、增殖、分化基因表达。

 BCR共受体的增强作用已知C3b可以与抗原结合，发挥调理作用。通过调理作用被C3b标记的抗原，将会被BCR更有效地识别。CD21本身不传递信号，但能识别与BCR-抗原结合的C3d，并通过交联CD19向胞内传递信号。CD81为4次跨膜分子，主要作用为连接CD19和CD21，稳定共受体复合物。

2） 共刺激信号

最重要的共刺激分子对是组成性表达于APC上的CD40和表达于活化Th细胞的CD40L。二者相互作用，传递B细胞活化的第二信号。如果缺乏共刺激信号，将导致B细胞失能。

B细胞活化还需要细胞因子的作用，如IL-4、IL-2。细胞因子诱导的B细胞增殖是B细胞形成生发中心和继续分化的基础。

T、B细胞的相互作用

B细胞对TD抗原的应答需要T细胞辅助，这种辅助主要表现在两个方面：①T细胞表面的共刺激分子可提供B细胞活化所需的第二信号②T细胞分泌的细胞因子促进B细胞的活化，增殖与分化。

T、B细胞中的作用又是双向的：一方面B细胞可作为AP C加工，提呈抗原肽-MHCⅡ类分子活化T细胞，诱导T细胞表达多种膜分子和细胞因子；另一方面活化的T细胞表达CD40L为B细胞提供活化的第二信号，CD40/CD40L结合可诱导静止期B细胞进入细胞增殖周期。活化T细胞分泌的细胞因子，诱导B细胞进一步增殖分化。

T和B细胞经TCR和pMHCⅡ类分子特异性结合后，多个黏附分子对形成免疫突触，促使T、B细胞结合更牢固，并使Th分泌的细胞因子局限在免疫突触，高效协助B细胞进一步增殖、类别转换、亲和力成熟、产生抗体和分化为浆细胞或Bm。

 

3、 B细胞的增殖与终末分化

活化B细胞在外周免疫器官T、B细胞交界区形成初级聚合灶。B细胞可直接在初级聚合灶分化为浆母细胞分泌抗体；也可迁徙至淋巴滤泡形成生发中心，并经历体细胞高频突变、Ig亲和力成熟和类别转换、分化为浆细胞/Bm。

 B细胞的滤泡外活化

血液循环中的B细胞穿过毛细血管后微静脉进入外周淋巴器官的滤泡的过程中，滤泡树突状细胞（FDC)或巨噬细胞将抗原提呈给B细胞识别。FDC高表达Fc受体和补体受体，结合抗原-抗体或抗原-抗体-补体复合物后可形成串珠状小体供B细胞识别内吞。FDC在激发体液免疫应答及产生和维持记忆性B细胞中起到十分关键的作用。另一种与B细胞分化密切相关的细胞是Tfh，在B细胞分化为浆细胞、产生抗体和Ig类别转换中发挥重要作用。

微生物或病毒抗原通过淋巴液流入淋巴结，或通过血流进入脾脏。其中大部分经过补体的调理作用结合C3b，被FDC或巨噬细胞表面的补体受体CR1和CR2所识别、捕获滞留在淋巴滤泡内

识别了FDC或巨噬细胞提呈的抗原的B细胞获得活化所需的第一信号，开始上调CCR7的表达。随后，B细胞依赖CCR7迁移到T细胞区，在T-B细胞区交界处，与活化的Th细胞相遇，接受第二信号进而完全活化。

 初级聚合灶的形成——介导第一阶段的体液免疫应答。

在T-B细胞区交界处，B细胞经过进一步增殖和分化、形成初级聚合灶（感染初次免疫应答5天后形成）。部分B细胞在初级聚合灶中分化成为浆母细胞，经历Ig类别转换并分泌抗体。浆母细胞寿命较短，浆母细胞分泌的抗体可以与FDC固定的抗原形成免疫复合物（抗原、抗体和补体）,促进FDC分泌细胞因子募集活化的B细胞向淋巴滤泡迁移，进而形成生发中心。此外，浆母细胞还通过T、B细胞相互作用，促进Th向Th细胞分化和向滤泡迁移。

 生发中心的形成

生发中心即次级淋巴滤泡，由活化B细胞快速分裂增殖所形成，是B细胞对TD抗原应答的重要场所。在这里，B细胞最终分化成浆细胞产生抗体或Bm。生发中心在抗原刺激后1周左右形成，其中的B细胞被称为中心母细胞（分裂能力极强，不表达mlg）。其产生的较小的子代细胞称为中心细胞（分裂速度停止，表达mlg）。生发中心可分为两个区域：一个是暗区，中心母细胞在此紧密集聚；另一个为明区，细胞松散，为B细胞与FDC、Th细胞相互作用的区域。在明区，中心细胞经过阳性选择完成亲和力成熟过程，只有表达高亲和力mlg的B细胞才能继续分化发育，绝大多数则凋亡。

 体细胞高频突变、lg 亲和力成熟和阳性选择

中心母细胞的轻链和重链V基因可发生体细胞高频突变。体细胞高频突变与Ig基因重排一起导致BCR多样性及体液免疫应答中抗体的多样性。体细胞高频突变需要抗原诱导和Th细胞的辅助。

体细胞高频突变后，B细胞进入明区，其命运有两种：大多数突变B细胞克隆中BCR亲和力降低,最终凋亡；部分突变B细胞克隆的BCR亲和力提高，表达抗凋亡蛋白而继续存活。这就是B细胞成熟过程中的阳性选择——抗体亲和力成熟机制之一

  当大量抗原被清除/再次免疫仅有少量抗原出现，表达高亲和力BCR的B细胞克隆将会优先结合抗原并得到扩增，最终产生高亲和力抗体，这就是抗体亲和力成熟。

 Ig类别转换B细胞在Ig重链V区基因重排后其子代细胞中的重链V区基因保持不变，但C区基因则会发生不同的重排。这种可变区相同而Ig类别发生变化的过程称为Ig类别转换（依赖于抗原诱导、Th分泌的细胞因子）。

鼠鼠：IL-4——IgE

TGF-β——IgA

IFN-γ——IgG

 浆细胞的形成与Bm

1） 浆细胞 终末分化细胞，分泌大量抗体。不表达BCR和MHCⅡ类分子。大部分迁入骨髓。

2） Bm进入血液循环。

二、 TI-Ag

如细菌多糖、脂多糖。

1、 TI-1抗原

结合丝裂原受体，引起B细胞增殖。成熟和未成熟的B细胞均可被TI-1抗原激活，诱导产生低亲和力的IgM。

高浓度TI-1抗原经丝裂原受体结合B细胞可诱导多克隆B细胞增殖分化，低浓度TI-1抗原则激活特异性B细胞。机体对TI-1抗原应答早。

2、 TI-2抗原

具有多个重复表位。TI-2抗原仅激活成熟B细胞。起应答作用的主要是B1。TI-2通过交联多个BCR激活B1细胞。交联密度过低——不足以激活B1；交联密度过高-B1无能而耐受。B1针对TI-2抗原产生的抗体可发挥调理吞噬作用。

三、 初次应答和再次应答（非常重要）

抗原初次刺激机体的初始B细胞引发的应答称为初次应答。

初次应答中形成的Bm再次接触相同抗原刺激后产生迅速、高效、持久的应答称为再次应答。

特别注意：所有抗原都可引发初次应答，但只有TD-Ag才能引发再次应答。

和初次应答相比较：①潜伏期短②血清抗体浓度增加快③抗体维持时间长④对抗体更敏感⑤产生抗体主要是IgG，而非IgM。