多组学诠释心肌转速介导的昼夜代谢节律与肥胖悖论
前言
2022年2月，美国贝勒医学院糖尿病和内分泌研究中心中国医学科学院、北京协和医学院国家心血管疾病中心阜外医院心血管疾病国家重点实验室、温州医科大学附属第二医院等多家研究机构联合在Circulation期刊（联合通讯作者：Zheng Sun博士、联合通讯作者Lilei Zhang博士）发表了题为 “Myocardial Rev-erb–Mediated Diurnal Metabolic Rhythm and Obesity Paradox” 的研究成果，通过RT-qPCR转录组学、LC-MS普筛代谢组学、脂质组学、蛋白组学等方法，发现具有心脏特异性 Rev-erbα/β 敲除 (KO) 的小鼠品系表现出进行性扩张性心肌病 (DCM)和致死性心力衰竭。成人心脏中Rev-erbα/β 的可诱导消融导致相似的表型。在光周期中，KO心肌中脂肪酸氧化受损较严重，同时在暗周期中过度依赖碳水化合物的利用。
中文标题：心肌转速介导的昼夜代谢节律与肥胖悖论
研究对象：小鼠和人
发表期刊：Circulation
影响因子：29.690
发表时间：2022年2月8日
合作单位：美国贝勒医学院糖尿病和内分泌研究中心中国医学科学院、北京协和医学院国家心血管疾病中心阜外医院心血管疾病国家重点实验室、温州医科大学附属第二医院等多家研究机构联合
运用组学生物技术：RT-qPCR转录组学、LC-MS普筛代谢组学、脂质组学、蛋白组学
研究背景
核受体Rev-erbα/β是⽣物钟的关键组成部分，已成为⼼脏病的药物靶点，但尚未在体内研究⼼脏Rev-erb的功能。
昼夜节律紊乱与⼼脏病有关，但尚不清楚⼼脏分⼦时钟功能障碍是否与任何⾃然发⽣的⼈类⼼脏病的进展有关。
肥胖悖论是指肥胖对⼼力衰竭的看似保护作⽤，但机制尚不清楚。
研究思路
（点击查看大图）
研究结果
Rev-CKO小鼠发生进行性收缩功能障碍和致命性心脏衰竭
Rev-erbα和Rev-erbβ具有⾼度序列同源性，在昼夜节律中具有冗余作⽤。因此，本研究用⼼肌细胞特异性Rev erbα/β双敲除⼩⿏（称为 Rev-CKO 或简称KO）作为实验组，未携带Rev-erbα/βloxP等位基因的同窝⼩⿏被⽤作WT对照。KO⼩⿏在2.5个⽉⼤时显⽰出正常的左⼼室⼤⼩、壁厚和收缩功能（图1A）。然⽽，在4.5个⽉⼤时，KO⼩⿏表现出收缩功能受损，左⼼室直径扩⼤，但⼼室壁没有明显增厚（图1B）。到6个⽉⼤时，射⾎分数下降到20%到30%，左⼼室进一步扩张。⼤多数KO⼩⿏在6到8个⽉⼤时死亡（图1）。KO⼩⿏的⼫检显⽰除了肺充⾎和⼼脏扩⼤外，多个器官的⼤体形态正常。
图1 | Rev-erb的心肌细胞特异性消融可导致进行性和致命性心衰
⼼脏Rev-erb调节⼼脏转录组昼夜节律
在2个⽉⼤的Zeitgeber时间(ZT)2、6、10、14、18和22时每4⼩时收集⼼室⼼脏组织，利用RT-qPCR技术检测每个ZT中KO和WT之间的差异表达基因(DEG)，结果表明，与WT相⽐，KO⼼脏可能降低了FAO，特别是在光周期后期，并增强了葡萄糖利⽤，特别是在暗周期后期。因此，⼼脏 Rev-erb 的⽣理作⽤是在光照周期中增强 FAO 基因，但在⿊暗周期中抵消饮⾷介导的葡萄糖代谢基因激活。
图2 | 心脏Rev-erb调节心脏的转录组昼夜节律
Rev-erb 通过多种方式调节脂肪酸代谢
DEG和差异表达的蛋⽩质在不同程度上相互关联。代谢酶在RNA和蛋⽩质⽔平上均表现出一致的差异表达（图3S），在KO与 WT⼼脏中，FAO酶在光周期中的下调⽐在暗周期中更显著，⽽参与碳⽔化合物代谢的酶则被上调，这些结果⽀持⼼脏Rev-erb在抑制葡萄糖代谢的同时促进FAO。
图3 | Rev-erb利用多种模式调控心脏转录组和蛋白质组
图4 | ⼼脏Rev-erb调节⼼肌氧化代谢的昼夜节律
饮食介导+昼夜节律会影响心脏功能
研究人员猜想，如果脂肪酸氧化受损导致KO小鼠对碳水化合物需求增高，由此导致心力衰竭，则有可能通过提高脂肪酸氧化的能力来减轻其对糖代谢的过度依赖，以此缓解心脏收缩功能障碍。于是，他们给处于活跃期的小鼠补充高脂肪不含糖的饮食，然而，高脂肪并没有改善心脏中的能量代谢模式，也没有改善心功能。这表明，在活跃期增加脂质供应本身并不能改善KO小鼠的心脏功能障碍（图5）。
于是他们改为在静息期给小鼠补充高脂肪饮食，相当于给人在夜间补充高脂能量。不出意料，小鼠的血糖和胰岛素水平都出现了不良征象，肥胖率也大幅增加。但是，KO小鼠的脂肪酸氧化却得到了恢复（图6）。
图5 HFNSD不影响KO⼩⿏的⼼脏功能障碍
图6 HFHSD挽救Rev-CKO⼩⿏的⼼脏功能障碍
研究讨论
以上所有结果表明，在静息期为心肌氧化代谢提供更多的脂肪酸，可以部分缓解KO小鼠心脏的受损。当然，这也会导致肥胖的发生。由此，研究人员提出了“肥胖悖论”的可能解释：脂肪酸代谢障碍在心衰的发生中起着推波助澜的作用。
肥胖者在静息时能为心脏提供更多的脂肪酸，这可以改善心脏的脂肪酸代谢，进而部分缓解心脏受损。总之，该研究在多组学水平上描述了时钟介导的预期和营养诱导的心肌代谢反应之间的时间协调。肥胖悖论可归因于由于全身性胰岛素抵抗和肥胖，在禁食周期中脂肪分解导致心脏脂质供应增加。
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