引言

过去几十年来，人们一直在努力寻找具有理想分子特性的化合物，以穿越血脑屏障（BBB），成为成功的中枢神经系统（CNS）靶向药物。各种计算模型，包括定量结构-性质关系（QSPR）和机器学习方法，已被用于预测中枢神经系统活性和 BBB 渗透性。其中一种值得注意的方法是辉瑞公司的 Wager 等人开发的多参数优化（MPO）算法。MPO 算法使用六种分子特性对中枢神经系统药物和候选药物进行六级评分，有助于识别具有 BBB 渗透能力的潜在候选药物。该文还讨论了复制辉瑞 MPO 原始算法（CPI-MPO.v1 和 CPI-MPO.v2）的脚本的开发，以及不同软件工具中使用的分子描述符的比较。此外，还开发了一种新型贝叶斯 BBB 机器学习模型，并与一组化合物的 MPO 分数进行了比较。本研究展示了实施与辉瑞方法相当的 MPO 计算器的步骤，并强调了使用不同商业软件进行描述符计算可能产生的差异。

方法

Collaboration 制药公司使用的 MPO（多参数优化）管道包括使用 ChemAxon cxcalc 软件从包含分子结构的 SD 文件生成分子描述符（MW、ClogP、ClogD、HBD、pKa、TPSA）。生成描述符后，使用 R 脚本应用单调函数或驼峰函数对描述符进行转换。然后将每个分子的转换预测因子相加，得出 MPO 分数。

Assay Central 是一款用于机器学习的专有软件。它利用化学开发工具包库中的扩展连接性指纹描述符和贝叶斯算法，从高质量数据集中建立机器学习模型。机器学习模型在结构-活性数据集上进行训练，并通过内部五倍交叉验证生成性能指标，如接收器操作者特征曲线、召回率、精确度、特异性、Cohen's kappa、Matthews 相关系数和平衡准确度。预测是通过枚举所有训练数据指纹并计算其对主动分类的 "贡献"，从而得出类似概率的预测分数。大于 0.5 的分数表示主动预测。

总之，MPO 管道包括生成分子描述符和应用转换来创建 MPO 分数，而 Assay Central 则使用基于贝叶斯算法的机器学习模型来对药物发现项目中的主动分类进行预测。

结论

2010 年开发并于 2017 年更新的中枢神经系统 MPO 评分在辉瑞和礼来公司设计和分离穿透大脑的分子方面取得了成功。许多其他公司和学术研究小组也尝试用不同的描述符来实现这些算法。这项研究表明，使用 ChemAxon 描述符而不是 ACD 描述符，几乎可以复制相同的 MPO 分数。

虽然基于规则的方法更加透明，但其准确率可能没有更复杂的机器学习模型高。生成化学描述符的专有算法和开源算法不同，可能导致 MPO 分数结果不同，从而降低了它们在预测分子特性方面的一致性。与 MPO 评分所需的基于封闭源描述符的计算器相比，使用开源描述符和算法的机器学习模型能更好地预测 BBB 或 CNS 活性。此类预测任务可能不再需要商业描述符。

虽然机器学习模型缺乏可解释性，但它们可以与基于规则的方法相结合，为药物开发中的化学家提供新的指导。机器学习模型预测化合物具有活性，但MPO评分判定边界不合格，通过这些化合物的交叉，可以发现BBB渗透的新规则和例外情况。总之，本研究强调了机器学习模型在预测中枢神经系统活性和 BBB 渗透性方面的有效性，并建议将这些模型与基于规则的方法相结合，以加深我们对中枢神经系统药物开发的理解。参考资料：

Urbina F, Zorn KM, Brunner D, Ekins S. Comparing the Pfizer Central Nervous System Multiparameter Optimization Calculator and a BBB Machine Learning Model. ACS Chem Neurosci. 2021 Jun 16;12(12):2247-2253. doi: 10.1021/acschemneuro.1c00265. Epub 2021 May 24. PMID: 34028255; PMCID: PMC8260158.

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