全球抗衰权威机构：雷帕霉素是14年唯一一直证明可延长寿命的药物
ITP计划（Intervention Testing Program）是全球抗衰领域权威机构、美国国家老龄化研究所主导的大型衰老测试项目，目的是筛选出可以延长小鼠寿命和健康寿命的药物。
2009年，一篇Nature封面重磅论文横空出世：ITP计划证实雷帕霉素雄性和雌性小鼠的中位寿命和最大寿命都得到显著延长，这标志雷帕霉素从几十种药物中脱颖而出，成为得到官方盖章认证的、抗衰研究史上第一种显著延长哺乳动物的寿命的药物。（参阅：）
自这一重磅发现之后，ITP陆续发表了80篇抗衰试验成果，其中31篇都是有关雷帕霉素的研究，且全部表明雷帕霉素对于延长寿命和治疗衰老相关疾病具有积极影响，无一例外。
此外，美国国立卫生研究院生物医学数据库Pubmed显示，过去的14年中，共有2515篇与“雷帕霉素对衰老影响”相关的文献发表。
近日，ITP计划负责人、老龄化干预测试中心主任Randy Strong联袂德克萨斯大学教授Zelton Dave Sharp发表了题为“雷帕霉素是唯一一种一直被证明可以延长哺乳动物寿命的药物”的评论文章，细数了雷帕霉素的潜在抗衰机制、回顾了几项雷帕霉素对小鼠寿命影响的研究结果，并介绍了雷帕霉素对衰老相关疾病影响。
在ITP进行雷帕霉素测试前，学界公认有两种干预措施可以延长寿命：饮食限制和生长激素缺乏，而这两种情况会导致一个共同表型：体型更小。
前期研究发现，雷帕霉素给药也许能通过模拟这两种情况达成抗衰效果。
模拟生长激素缺乏
在衰老领域，长期以来认为体型和寿命呈负相关。比如，小型犬会比大型犬更健康长寿，而生长激素缺乏会导致细胞的纤维尺寸更小。
研究表明，生长激素缺乏导致的垂体性侏儒症可能是由于mTOR活性降低所致。所以，雷帕霉素很有可能能通过抑制mTOR的活性，模拟生长激素缺乏的延寿效果。
模拟饮食限制
一篇1996年发表的经典文章显示，通过雷帕霉素使TOR失活会导致酵母出现饥饿表型和生长周期停滞[1]。此后这一现象又在多个试验中得到复制。
于是，我们认为雷帕霉素可能可以通过模仿饮食限制达成潜在的抗衰老效果。
那么，雷帕霉素到底能否模拟这两个过程来延缓衰老？带着这个疑问，我们开启了ITP计划中对雷帕霉素的测试。
No.1
雷帕霉素对寿命的影响研究
在ITP对雷帕霉素测试之前，曾收到不少反对意见。大多数认为，雷帕霉素是一种人体免疫抑制剂，长期用作抑制移植排斥反应的药物。对人类尤其是老年人来说，长期使用是有一定危险性的。
不过权衡之下，ITP还是同意对其抗衰效果进行测试。
ITP的实验结果显示，雄性和雌性小鼠的中位寿命和最大寿命都得到显著延长[2]。这非常了不起，尤其是在原本预计在治疗过程中会死亡的老年小鼠身上取得这一成果。
自这篇论文发表以来，ITP已经进行了5 次重复试验（尚有一个正在进行中），所有试验的结果都相同：使用雷帕霉素的小鼠寿命更长、更健康。
其中2014发表的一项试验证明，雷帕霉素的延寿效果具有剂量依赖性，该试验中的最高雷帕霉素剂量使雄性小鼠的中位寿命增加了23%，雌性中位寿命增加了 26%[3]。
No.2
雷帕霉素对衰老相关疾病的影响研究
自ITP 2009年发表第一篇证实雷帕霉素有延寿效应的论文以来，在NCBI数据库搜索“mTOR的新发现”的论文，每周都会新增50到100篇相关研究。
这些论文大多以疾病为导向，显示了mTOR参与（大多是上调）对疾病发生发展的影响。
从PubMed搜索返回的论文数量来看，仅在使用雷帕霉素或西罗莫司治疗癌症方面，2016年以来发表的文章就超过260篇。在其他类别，如神经退行性疾病，也同样快速增长。
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图注：雷帕霉素或其姊妹制剂研究的各种与衰老相关的疾病和表型。
值得一提的是，德克萨斯大学MD安德森癌症中心的Brown小组有一篇关于癌症与寿命的综述，首次报道了雷帕霉素类似物依维莫司具有预防乳腺癌的前景[4]
这一点非常重要，因为大多数癌症药物都是用于治疗的，如果有一种用于预防的药物也可以抗衰老，意义就大不一样。
目前，世界各地的实验室都开始测试eRapa（一种雷帕霉素肠溶剂）和其他配方对各种年龄相关疾病的影响。
图注：正在进行中的eRapa临床试验
例如，一项2012年的研究发现，在9个月大时开始使用eRapa可以减缓小鼠心脏、肝脏、肌腱、肺等组织的衰老特征；但在对小鼠生殖系统和眼睛的衰老情况测试中发现，使用eRapa的小鼠睾丸退化和白内障的发生率明显更高[7]
与此结果不同的是，2014年发表的另一项研究表明，eRapa可以延长小鼠的寿命和健康寿命：在19个月大时开始长期给予肠内雷帕霉素，可以提升小鼠的存活率并提高其晚年健康状况的多项指标，并且在老年小鼠的睾丸退化或白内障方面没有差异。[8]
学界目前认为，雷帕霉素的潜在延寿机制是通过抑制mTOR来发挥功效的。(参阅：连吃10年药物抗衰，效果如何？)
雷帕霉素是一种mTOR抑制剂，它通过抑制mTOR蛋白活性，防止免疫系统细胞增殖攻击捐赠的器官，从而防止器官移植者的排异反应。
mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）通过参与体内多种信号通路调节细胞增殖、自噬和凋亡。研究表明，mTOR信号通路还与癌症、关节炎、胰岛素抵抗、骨质疏松症等疾病有关。[9]
mTOR共有两个复合体：mTORC1和mTORC2，其中mTORC1一直以来都是衰老研究的主要焦点，许多研究表明它是获得性疾病和年龄相关疾病的关键调节因子。
当营养物质和生长因子充足时，mTORC1会促进细胞大量积累的合成代谢途径。当营养物质和生长因子缺乏时，它会促进细胞的分解代谢过程，使其得以生存。[10]
mTORC1会响应各种激活信号（营养物质、生长因子等）和抑制信号（应激，如基因毒性、氧化反应等）。两者都会导致其下游效应物的激活，并在衰老和癌症中发挥作用。
图注：雷帕霉素通过抑制mTORC1对衰老产生影响（此模型中未考虑mTORC2）
图注：衰老与老年疾病
衰老会导致或加速各种成年晚期疾病。雷帕霉素对这些疾病均有不同的影响。图中的绿色箭头显示了它对一些疾病（如癌症、心脏病、神经退行性疾病）的治疗作用，红色箭头显示了它对其他疾病（如2型糖尿病和肾脏疾病）的有害作用。金色箭头表示它对免疫系统有利有弊，称之为免疫调节剂可能更合适[11]。
综上，虽然雷帕霉素可能是逆转衰老的有效方法，但实际应用中仍需考虑差异效应，对每位患者是否适合接受雷帕霉素治疗进行评估。
右图中展示的是，我们设想在未来，能找到一个进入衰老黑匣子的突破口，并将所有箭头都变成绿色，也就是让雷帕霉素对每种衰老相关疾病都能有所助益，用新疗法进一步延长人们的寿命与健康寿命。
如果的确如此，对mTOR系统在衰老及其疾病方面的更深入研究将迎来更激动人心的未来。
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参考文献
[1]N.C. Barbet, U. Schneider, S.B. Helliwell, I. Stansfield, M.F. Tuite, M.N. Hall. TOR controls translation initiation and early G1 progression in yeast. Mol. Biol. Cell, 7 (1996), pp. 25-42, 10.1091/mbc.E12-03-0189
[2]D.E. Harrison, R. Strong, Z.D. Sharp, J.F. Nelson, C.M. Astle, K. Flurkey, N.L. Nadon, J.E. Wilkinson, K. Frenkel, C.S. Carter, M. Pahor, M.A. Javors, E. Fernandez, R.A. Miller. Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice Nature, 460 (2009), pp. 392-395,
[3]R.A. Miller, D.E. Harrison, C.M. Astle, E. Fernandez, K. Flurkey, M. Han, M.A. Javors, X. Li, N.L. Nadon, J.F. Nelson, S. Pletcher, A.B. Salmon, Z.D. Sharp, S. Van Roekel, L. Winkleman, R. Strong. Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging Cell, 13 (2014), pp. 468-477, 10.1111/acel.12194
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[5] P. Hasty, C.B. Livi, S.G. Dodds, D. Jones, R. Strong, M. Javors, K.E. Fischer, L. Sloane, K. Murthy, G. Hubbard, L. Sun, V. Hurez, T.J. Curiel, Z.D. Sharp. eRapa restores a normal life span in a FAP mouse model
Cancer Prev. Res., 7 (2014), pp. 169-178, 10.1158/1940-6207.CAPR-13-0299
[6]M. Parihar, S.G. Dodds, M.A. Javors, R. Strong, P. Hasty, Z.D. Sharp. Sex-dependent lifespan extension of ApcMin/+ FAP mice by chronic mTOR inhibition. Aging Pathology and Therapeutics, 2 (2020), pp. 187-194, 10.31491/APT.2020.12.039
[7]J.E. Wilkinson, L. Burmeister, S.V. Brooks, C.C. Chan, S. Friedline, D.E. Harrison, J.F. Hejtmancik, N. Nadon, R. Strong, L.K. Wood, M.A. Woodward, R.A. Miller. Rapamycin slows aging in mice. Aging Cell, 11 (2012), pp. 675-682, 10.1111/j.1474-9726.2012.00832.x
[8]Y. Zhang, A. Bokov, J. Gelfond, V. Soto, Y. Ikeno, G. Hubbard, V. Diaz, L. Sloane, K. Maslin, S. Treaster, S. Réndon, H. Van Remmen, W. Ward, M. Javors, A. Richardson, S.N. Austad, K. Fischer
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[9]Zou, Z., Tao, T., Li, H., & Zhu, X. X. (2020). mTOR signaling pathway and mTOR inhibitors in cancer: progress and challenges. Cell & Bioscience, 10(1). https://doi.org/10.1186/s13578-020-00396-1
[10]G.Y. Liu, D.M. Sabatini. mTOR at the nexus of nutrition, growth, ageing and disease
Nat. Rev. Mol. Cell Biol. (2020), 10.1038/s41580-019-0199-y
[11]N.G. Kolosova, A.O. Vitovtov, N.A. Muraleva, A.E. Akulov, N.A. Stefanova, M.V. Blagosklonny
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[12]C. López-Otín, M.A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, G. Kroemer. Hallmarks of aging: an expanding universe. Cell (2022), 10.1016/j.cell.2022.11.001
