双抗申报数量破败百，究竟谁是PD-1/L1的绝佳搭档靶点？

2021年是Biotech企业价值回调的初年，也是寻求后PD-1时代，免疫治疗大旗新一代扛旗手的一年。ADC、双抗、CART也都在2021年进入到临床可及阶段，相较于抗PD-1单抗的内卷，三个赛道的竞争同样激烈，今天以双特异性抗体为例，2021年我国双特异抗体申报可谓是井喷式爆发，一年的申报量已经远远超过了过去六年（2015-2020），可以预见的是，即将到来的一年同样会有大量的双抗申报。目前我国药企参与或者在国内申报（国外药企申报）的双特异抗体已经达到了110款。

对于双抗来说，相比于单抗，成药的关键自然是搭档靶点的选择是否得当，毕竟双抗并非是新兴事物，最早的概念产生可以追溯到60年代，一直迟迟未能有较多成功的产品商业化，也足见该领域的成药之难。

图1 双抗发展历程（中文翻译）[1]

靶点选择是否合适，往往并不在II期阶段能够及时判断，III期大样本，PFS和OS等指标是否获益，与II期的结果有时候甚至是截然相反的结果。这就极大增加了双抗的研发失败率。以德国默克的 M7824（PD-L1/TGFβ双抗）最为典型代表，目前已经终止了M7824的三项临床研究。而以PD-L1/PD-1为基础靶点，联用其他热门靶点组成的双抗，是当下双抗研发的主流。

以双抗双子星的康方生物的 AK104（PD-1/CTLA-4 双抗）和康宁杰瑞的KN046（PD-L1/CTLA-4 双抗）为例，浅谈基于PD-（L）1靶点的双抗，为何进展如此不同，搭档的靶点究竟如何选择?

PD-1/CTLA-4双抗

近年来，免疫单药联合化疗、放疗、靶向、免疫单药的试验也逐步增多起来。

2021年联合疗法试验采用的靶点

上图所示，抗PD-1/L1联合化疗方案依然占据主导地位（788），其次是联合VEGF/R抑制剂（558），与CTLA-4抑制剂的联用排在第三（537）。

同时，也有非常多的企业开始布局基于成药靶点PD-1和CTLA-4的双抗药物的研发。相较于两者单抗的联用，会否实现更好的效毒比呢？

双特异性抗体的个体化精准免疫治疗

鉴于近年来，以PD-1单抗为代表的免疫检查点抑制剂的发展迅速，双抗的研发，靶点选择也开始突破CD3靶点的限制，选择双免疫检查点的双抗，也成为不少企业的研发方向。

免疫检查点范畴下双特异性抗体概况

上图是通过不同颜色来表示基于PD-1/L1靶点联合其他靶点的双抗研发进展情况。

其中，进展最快的是康方生物的PD-1/CTLA-4双抗-卡度尼利单抗（研发代码：AK104），目前已经获批上市。我们再回顾下2022年ASCO大会上公布的卡度尼利单抗的研究数据。

2022 ASCO大会上，康方生物披露了AK104联合标准化一线疗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌（R/M CC）的一项Ⅱ期临床数据（NCT04868708）。

AK104结构

研究背景

• 目前R/M CC（复发性或转移性宫颈癌）的一线标准治疗方案（SOC）是铂类化疗药物+/-贝伐珠单抗（bev）。

• AK104单药疗法在晚期复发宫颈癌（NCT04380805）中显示出良好的疗效和耐受性。

方法

• 本研究为AK104联合SOC一线治疗R/M CC（NCT04868708）的有效性和安全性的全国多中心、开放性、II期研究，纳入了既往无全身治疗过的R/M CC患者。

• 符合条件的病理类型为鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞状细胞癌。Pts被分配到3个队列（A-15/A-10：AK104 15/10 mg/kg+PTX 175mg/m2+DDP 50 mg/m2/CBP AUC 5，q3w；B-10：AK104 10 mg/kg+PTX 175 mg/m2+DDP 50 mg/m2/CBP AUC 5+bev 15 mg/kg，q3w）。

• 所有pts均接受AK104治疗，直至出现PD或不可接受的毒性。

• 主要终点是安全性；次要终点包括ORR（RECIST1.1）、PFS。

研究结果

• 2021年6月3日至2021年11月5日，共有45名患者在6个中心注册。截至2022年1月10日，所有pts至少经历一次肿瘤评价的安全性和疗效数据。

• 有效性：A-15的ORR为73.3%（11/15），A-10的ORR为68.8%（11/16），B-10分别为92.3%（12/13）。且无论CPS如何，都能从治疗中获益。截至截止日期，PFS或OS数据尚未成熟。

• 安全性：最常见的TRAE为贫血（55.6%）、白细胞计数下降（46.7%）、皮疹（24.4%）和感觉减退（24.4%）。

结论

• AK104联合标准治疗方案，在R/M CC患者中具有良好的抗肿瘤活性且耐受性良好。目前，正在进行一项III期试验（NCT04982237），以评估AK104加标准疗法在R/M CC一线治疗中的疗效。让人期待最终的数据结果。

由此可见，康方生物的AK104（PD-1/CTLA-4双抗）在晚期复发宫颈癌的单药有效性和安全性数据基础上，将适应症前移到一线R/M CC，并联合一线标准化疗方案±贝伐，实现了宫颈癌系统治疗一线及后线的布局。

值得一提的是，阿斯利康也在积极拓展双抗赛道，开发了MEDI5752—同时靶向PD-1和CTLA-4，Fc段经过工程化改造的单价双特异性人IgG1单克隆抗体。MEDI5752采用的是DuetMab技术，即二硫键移位避免轻链错配。由于单价形式，MEDI5752对于PD-1和CTLA-4的阻断效应是有所减弱的。

图3 DuetMab技术

虽然价态和结构与AK104有所不同，但在《Cancer Discovery》上发表的MEDI5752基础研究试验结果，为PD-1/CTLA-4双抗在临床上表现出的更好疗效、更低毒性的效果给出了具体机制。

图4 MEDI5752的靶点结合 [2]

文章报道，与PD-1-T细胞相比，MEDI5752优先饱和PD-1+T细胞的CTLA-4。此外，MEDI5752也会导致PD-1的内吞和降解，并且可以优先在肿瘤微环境（TME）中积聚，在阻断PD-1通路的同时，在TME中提供更强的CTLA-4抑制作用。而PD-1与CTLA-4在T细胞上的共表达情况，在多个癌种上都有发现。

图5 小鼠放射性标记实验 [2]

另一项试验中，在携带MCA205肿瘤的小鼠中，使用放射性标记分子进行生物分布的探索研究，与传统的抗CTLA-4单抗或同型单克隆抗体相比，MEDI5752在肿瘤中的定位水平明显更高。

基于MEDI5752的试验，Cancer Discovery同期也配发了评论文章，认为PD-1/CTLA-4双抗很好的解耦了疗效与毒性。随着AK104上市的临近，期望PD-1/CTLA-4能够早日造福患者。

PD-L1/TGFβ 双抗

PD-L1、TGFβ两个靶点也是比较成熟的靶点，TGF-β是一种在肿瘤发生晚期表达大幅升高的肿瘤促进因子，通过诱导免疫逃逸、促进血管形成、诱导上皮间质转化，促进肿瘤细胞的生长、浸润与转移。PD-1/PD-L1的机制也研究很透彻了，如果能同时靶向PD-1/PD-L1及TGF-β免疫抑制通路，从两个不同通路上同时阻断肿瘤细胞逃脱免疫监管，将大幅恢复并增强机体对肿瘤细胞的抑制作用，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，降低肿瘤细胞转移的机会，并最终增加肿瘤治疗有效率。从机制上来说，也将优于PD-1/PD-L1抑制剂或TGF-β抑制剂单独用药的抗肿瘤效果。

图5 M7824的结构和模型 [3]

目前，已有不少企业开始布局PD-L1/TGFβ双抗和PD-1/TGFβ。以M7824为例，M7824是一种双功能融合蛋白，该蛋白由靶向PD-L1蛋白的IgG1单克隆抗体和TGF-β受体II型融合而成。M7824一端识别结合PD-L1的抗体，另一端用于trap TGF-β的受体，同时阻断相互独立又彼此互补的PD-L1通路和TGF-β通路能够促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。M7824在早期开了不少临床试验，也展示出不俗的表现，但后期遭受接连打击，目前仍在进行的临床研究主是一线和二线宫颈癌、进展型非小细胞肺癌、三阴乳腺癌。期冀能够在这些癌种上能够有所突破。

从研发进度来看，除了上述两个靶点的双抗，信达生物的IBI318（ PD-1/L1双抗）、康宁杰瑞的 KN046 （PD-L1/CTLA-4双抗）也都处于临床III期阶段。在后PD-1时代，双抗赛道也开始逐渐内卷起来，一众可选择的靶点搭配，究竟哪一款是合理的组合，可能还需要在临床试验中进行验证。相信这时代，也必然褒奖真正的创新者。

参考文献

[1]  https://doi.org/10.1038/s41573-019-0028-1IF: 120.1 Q1 .

[2]  DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-1445IF: 28.2 Q1 .

[3]  Lan et al., Sci. Transl. Med. 10, eaan5488 (2018).