Sci Adv：机体“缺盐”怎么办？——调控钠稳态的肠-脑轴机制
水盐平衡是机体内稳态的重要组成部分，其中钠离子稳态对于各器官的生理活动，特别是循环、心血管和神经系统的正常工作有着关键意义。对于钠稳态的调控机制也是生理学领域长期以来研究的重点，包括了外周和中枢不同神经-内分泌机制的参与。然而，长期以来的研究多将外周和中枢机制相对独立地进行探索，如关注较多的血管紧张素II（ANGII）对肾脏重吸收的调节，以及脑内的孤束核（NTS）等区域相应的神经环路机制；缺少一条能够将体液钠离子浓度反馈至大脑的外周-中枢通路。
2023年2月16日，暨南大学张力教授团队联合香港大学Billy K C Chow（邹国昌）教授课题组，在Science Advances期刊上在线发表了题为“A gut-brain axis mediates sodium appetite via gastrointestinal peptide regulation on a medulla-hypothalamic circuit”的研究论文，揭示了在小鼠在低钠情况下，结肠内分泌细胞释放胰泌素（SCT），并跨越血脑屏障，激活NTS脑区的胰泌素受体（SCTR）表达神经元，并通过向下丘脑室旁核（PVH）的投射增强动物对盐分摄入。
这也是张力课题组继社交（Natl Sci Rev 2022 NSR：暨南大学张力课题组发现调控社交的杏仁核神经元集群）、饮水(Curr Biol 2022 Curr Biol：港大Billy Chow/暨大张力等发现调控体液稳态的神经机制)后，不到一年时间内连续发表的第三篇关于SCT调控本能行为的工作。
基于Billy Chow课题组既往对SCT影响水盐稳态的相关发现（PNAS 2009, FASEB J 2014&2019, Curr Biol 2022），研究人员首先构建了急性低钠模式小鼠，并发现SCTR或SCT敲除动物在低钠状态下盐水摄入总量减少。此外，即使是处于正常血钠水平的小鼠，在尾静脉中注射略高于生理浓度的SCT后，同样引起了不必要的主动盐分摄取，提示SCT能促进动物的盐分摄入（图1）。
为了进一步阐释SCT的外周-中枢机制，首先需要解析其特定组织或器官来源。张力课题组利用前期自行开发的SCT-Cre标记小鼠（Natl Sci Rev 2022）结合Ai9报告动物，发现了体内主要分泌器官中，只有结肠组织在低钠环境下SCT表达显著性升高。
研究人员进一步利用病毒局部注射，干扰结肠SCT基因表达，结果导致了低钠小鼠盐分摄取显著下降。而利用SCT-Cre小鼠，我们实现了化学遗传激活结肠SCT+细胞，同样发现了盐分摄取行为上升。这些结果均表明，结肠分泌SCT可以促进动物对钠的渴求（图2）。
图2：肠道内敲低SCT表达（左图）或是激活SCT+细胞（右图）均能显著影响盐分的主动摄取行为
而为了寻找外周SCT可能作用的脑内核团，张力课题组又利用类似策略，在国内外首次开发了SCTR-IRES-Cre小鼠。通过与报告小鼠杂交，我们发现了SCTR大量表达在NTS细胞内，且此类神经元可以对外周SCT注射产生明显相应响应。
同时，对NTS-SCTR+细胞进行的在体光纤记录表明，这些细胞在摄入钠离子的瞬间，神经元活性显著降低；但在正常钠离子浓度下，额外的Na+摄入不能改变SCTR神经元活性；此外，这类细胞对其它液体摄入或是钾离子均没有显著反应（图3）。该结果进一步说明，NTS-SCTR+神经元响应外周SCT浓度，可能参与调控钠离子摄入行为。
图3：在正常生理小鼠（上图）中，饮用盐水不影响NTS-SCTR+钙活动性；而在钠缺乏（下图）小鼠中，NTS-SCTR+细胞活动性在摄入盐水（而非清水）后显著增加
最后，研究者解析了NTS-SCTR+细胞的可能投射靶点。通过环路示踪发现，NTS-SCTR+细胞主要投射到PVH与中央杏仁核（CeA）两个脑区。而通过光遗传手段对不同靶区NTS神经元投射末梢进行了选择性激活，则发现NTS-SCTR+细胞通过专一性的PVH投射，增加机体从饮水或是食物中对盐分的渴求。而与之相反，NTS-SCTR+细胞向CeA的投射，则主要负责管理动物的食欲而非钠摄入（图4）。
图4：对于NTS-SCTR+细胞不同投射靶区的末梢光遗传激活（下左图）或是抑制（下右图）均显示，此类细胞通过向PVH的连接促进动物的盐分摄入
总结
综上所述，本实验揭示了一条肠-脑轴介导的内分泌-神经调控钠稳态通路，即结肠内SCT可感受机体低钠状态，自血液循环进入脑内，特异性结合NTS中受体表达神经元，并通过脑干-下丘脑环路，促进小鼠对盐分的渴求和摄取行为（图5）。这一工作对于完善机体水盐内稳态的外周-中枢机制，进而开发改善低钠血症等疾病的潜在药物分子，都有一定的提示意义。
图5：肠-脑轴调控钠稳态的内分泌-神经机制模式
论文工作由暨南大学张力课题组，和香港大学Billy Chow（邹国昌）课题组联合完成。香港大学-暨南大学联合培养博士研究生刘彧初、韦计安，及暨南大学博士研究生罗志华为论文的共同第一作者。该研究得到了科技部“科技创新2030”-脑科学和类脑研究重大专项、国家自然科学基金、香港特区政府优配研究金、广州市脑科学重大专项等基金的支持。实验工作主要依托暨南大学“中枢神经再生”教育部重点实验室和香港大学生物科学学院开展。
原文链接:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.add5330
