Total synthesis of lissodendoric acid A

Abstract:

早在60年代就已经知晓它们的存在，小环联烯却仍然是一类不寻常的瞬时化合物。即便它们与苯炔在同一时期被发现并在合成化学方面具有潜在的应用价值，张力环状联烯在合成上的应用仍然是少见的。UCLA大学Neil K. Garg教授领导的小组利用捕获张力环状联烯策略实现了lissodendoric acid A 的简洁全合成，相应结果发表在今年一月份的Science上(Science. 2023, 379 261)。

具有张力结构的有机分子一直吸引着化学家的目光。这类分子的一个下属家族便是具有典型线形结构官能团的小环。强行把线形结构官能团安放在小环结构当中会迫使该官能团进行弯曲，在很大程度上向该分子中引入张力。包含三键的小环的经典实例便是苯炔和环己炔(下图1和2). 这些原位形成的中间体具有很高的张力(40-50 kcal/mol)和极短暂的存在时间,利用这种高反应性的活性物种已经发展了许多新颖且高效的化学转化。通过捕获芳香或非芳香炔可以实现合成一些配体，药物，天然产物。环状联烯，如1,2-环己二烯也隶属于这类在小环中包含线形结构的张力分子(下图4)。1964年首次证明它的存在，然而对其化学性质的研究远远落后于其他类似中间体。

对含杂环的小环联烯衍生物5的结构的研究表明，联烯的两个双键的键长均为1.32 A, 中心碳原子的弯曲角度为133°, 联烯的C-H和C-CH3键分别弯出平面39°和36°。因此该联烯具有很大的张力,应当可以高效得到进行环加成，亲核加成，金属参与的一些反应。此外它还具有轴手性，这有利于同时构筑多个Csp3手性中心。当前唯一报道的利用类似环状联烯进行全合成的工作是1997年Marshall和Sehon的工作，尽管如此他们利用的底物是张力相对较小的14元环联烯。

为了进一步发展小环张力联烯在全合成中的应用，作者打算应用此策略来合成lissodendoric acid A。该化合物隶属于manzamine生物碱家族，该家族天然产物普遍具有复杂的结构和广泛的生物活性。化合物6被证明在治疗帕金森综合症方面具有可观的前景。其结构特色包括：含有共轭二烯的氮杂十氢化萘骨架，一个羧酸取代基，两个手性中心，其中之一是一个四级碳手性中心，一个通过氮原子与十氢化萘骨架连接的14元大环。迄今为止对化合物6的全合成还没有被报道过。作者设想通过8和9的4+2环加成反应一步构筑四级碳手性中心以及十氢化萘骨架，这是一个反转电子需求得到DA反应，因此区域选择性应该不会是问题。该策略依赖于对瞬时活性联烯的区域-非对映-立体专一捕获。

设计区域-立体选择性的环加成：

为了确保核心反应的可行性，需要进行model study. 立体选择性可以通过使用对映体纯的底物实现，对区域选择性的探究可以通过中间体联烯对furan(electron-rich)以及pyrone(electron-poor)的加成区域选择性得知。如下图所示，室温下12用CsF处理，原位形成联烯中间体并用furan捕获以很高的ee值得到了化合物10而用pyrone 13则得到了14. 这说明该环加成的区域选择性可以通过调控底物的电性来实现(either normal electron-demand DA or inverse electron-demand DA). 对其他联烯前体16的环加成并不顺利，仅以很低的ee值得到了产物，其中的原因不得而知。但将OTf换为Br后便可以得到高的ee，尽管产率中下。所有的这些反应均在十分温和的条件下就可以发生，生成两根新的碳碳键，并具有很好的endo diastereoselectivity。

Total Synthesis:

在验证了核心反应的可行性之后便是进行环加成片段的合成了。所需的片段并不复杂，所涉及的反应也都是简单的反应。先活化羧酸再处理为酯，随后做支链偶联完成了双烯体的合成。亲双烯体的支链也是偶联上去的，为了形成所需的联烯立体异构体，作者使用了CBS试剂强行创造出了前体所需的手性中心。

在完成片段的合成之后便是核心环加成反应的实施。通过进一步的条件优化发现，低温条件可以提高率，最优条件是-20°下额外添加四正丁基溴化铵(提高CsF在低温下乙腈中的溶解度)以88%的产率，79%的ee得到了28. 反应的区域选择性是最富电子的双键(拥有支链取代基的双键)与缺电子的吡喃酮双烯体反应，C8a与C8成键可能是由于环内酮羰基对该反应的电性起到了主导作用。双烯体的轨道与联烯不参与反应的轨道之间的有利作用使得反应以endo选择性为主，双烯体从C8a支链的另一面接近。联烯前体的立体化学在产物中得到了保持，在低温下能得到更好的立体选择性的原因可能是低温下环加成反应较联烯面翻转过程更占优(类似联烯面翻转的能垒估计大约在14 kcal/mol)。

在完成基本骨架的搭建之后，大体工作已经完成。联烯剩下的一个双键对氢化反应呈现出惰性，于是不得不先氧化其α位(PDC与TBHP共用,活性物种可能是Cr过氧化合物，过氧产物44可能是产物43的前体，用碱裂解44可以将其顺利转化为43)，再利用氢负离子共轭加成将其还原(BDP是个配体，PMHB是个硅氢化合物用于原位生成Cu-H物种)。

将29的两个N上的Boc各脱除一个同时脱除CO2给出共轭二烯，暴露出的酰胺处理成环化前体，再用烯烃复分解的手段完成大环的构筑，最后酰胺选择性彻底还原再酸化脱除最后一个Boc以及质子化N得到了天然产物。

Summary:

小环联烯作为一个飞瞬中间体在本次全合成工作中得到了应用，高效的构筑了目标化合物的基本骨架。联烯前体的立体化学在产物当中得到了保持，反应在温和的条件下进行且具有立体选择性和区域选择性，这些选择性均符合一般的DA反应理论(endo选择性，最优轨道相互作用主导区域选择性)，此外由于联烯中间体具有轴手性，双烯体的接近也是具有面选择性的。对小环联烯的探索仍然处于初级阶段，可适用的联烯前体十分有限，对这类高度活性中间体的研究仍然需要更多的探索。