罗氏PD-L1皮下注射抑制剂获批上市，能否凭借差异化剂型翻身

——快 讯——

日前，罗氏（Roche）宣布其靶向PD-L1抗体Tecentriq（阿替利珠单抗）皮下制剂获得英国药品和医疗产品监管署（MHRA）批准上市。Tecentriq皮下制剂获批在英国用于Tecentriq静脉制剂之前已获批的所有适应症（包括某些类型的肺癌、膀胱癌、乳腺癌和肝癌）。与耗时30-60分钟的静脉输注相较，Tecentriq皮下注射大约仅需7分钟。根据罗氏的新闻稿，这次批准是Tecentriq皮下制剂首次在全球获得监管单位批准。该药物于美国FDA以及欧洲药品管理局（EMA）的审评正在进行中，美国FDA预计在今年9月15日以前完成审查。

2022年8月2日，罗氏（Roche）宣布，评估抗PD-L1抗体Tecentriq（atezolizumab）皮下制剂的3期IMscin001研究达到了其共同主要终点。该研究表明，在未接受过癌症免疫治疗的铂类治疗失败的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，与静脉（IV）输注相比，皮下注射Tecentriq在血液中的水平（药代动力学）显示出非劣效性。此外，Tecentriq皮下制剂的安全性与静脉输注Tecentriq一致。根据罗氏的新闻稿，皮下给药Tecentriq可将每次注射的治疗时间缩短至3-8分钟，而标准静脉输注则需要30-60分钟。
Tecentriq皮下制剂将Tecentriq与Halozyme Therapeutics的Enhanze药物输送技术相结合。Enhanze药物输送技术基于一种专有的重组人透明质酸酶PH20（rHuPH20），该酶可暂时降解人体内的透明质酸，从而使Tecentriq皮下制剂能够迅速分散并吸收到血液中。

国家药监局药品审评中心（CDE）日前发布公告，百济神州旗下PD-1单抗替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）皮下注射剂型的2.1类新药申请正式申报临床，作为改良型新药申请，本次百济神州将PD-1药物延伸皮下注射新剂型引发了行业广泛关注。

帕博利珠单抗皮下注射剂型

4月12日，中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，默沙东（MSD）已经启动了皮下注射抗PD-1单抗MK-3475A注射液的一项国际多中心3期临床试验的中国部分，针对适应症为转移性非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗。公开资料显示，MK-3475A由抗PD-1单抗帕博利珠单抗与透明质酸酶组成，为皮下注射（SC）剂型。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台官网

公开资料显示，MK-3475A正是帕博利珠单抗的皮下注射剂型，拟开发治疗非小细胞肺癌。默沙东已经在海外启动一项随机、开放标签3期临床研究，比较皮下注射的MK-3475A与静脉注射的帕博利珠单抗相比，一线治疗转移性非小细胞肺癌成人患者的药代动力学（PK）和安全性。该研究旨在证明MK-3475A在PK参数方面不劣于静脉注射的帕博利珠单抗。

老牌肿瘤领域领头羊，罗氏一直在布局皮下注射剂型。
2022年10月9日，NMPA正式宣布批准了赫赛汀®「通用名：曲妥珠单抗注射液（皮下注射）」，联合化疗用于治疗早期和转移性HER2阳性乳腺癌患者。2022年7 月 27 日，据 CDE 官网显示，罗氏帕妥珠单抗曲妥珠单抗注射液（皮下注射）在国内的上市申请获受理。

来自：CDE 官网
汇总以上信息，可以明显看出，对于临床应用已久的老药，特别是在Her2阳性乳腺癌领域应用广泛的抗Her2单抗药物，曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，都是经典老药。我们首先回顾下两款药物如何实现Her2阳性乳腺癌市场垄断的。
——经典老药如何应对后进者——

曲妥珠单抗（商品名为赫赛汀，由罗氏旗下的基因泰克公司研发）是第一种被批准的靶向HER2的乳腺癌治疗药物（1998年）。曲妥珠单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗并称罗氏的三驾马车。根据2005年的三项主要研究结果，曲妥珠单抗获得FDA批准用于乳腺癌的治疗。

HER2+乳腺癌指南推荐

上图是根据2021版的CSCO指南和2022版的NCCN乳腺癌指南整理的HER2+乳腺癌围手术期及晚期1线和2/多线的指南药物推荐。

HER2+乳腺癌，一直都是罗氏的天下，最早的曲妥珠单抗，到帕妥珠单抗，曲帕双靶加紫衫的联合方案已经成为晚期一线及围手术期的治疗新标准。并不断强调全程抗HER2管理，且正在推动获批适应症为晚期二线的第二代ADC药物 T-DM1在临床上作为曲帕双靶治疗失败后的方案新选择。

但近年来，随着第三代ADC药物 DS-8201的上市，罗氏对于HER2+乳腺癌的垄断地位正在被瓦解，2022版NCCN指南已经将DS-8201的推荐级别高于T-DM1，用于： her2阳性、复发性不可切除（局部或局部）或IV期(M1)疾病的全身治疗二线方案。而T-DM1已从1类首选方案改为2a类其他推荐方案。

降价应对，快速抢占医保资源

新的研发产品的当年售价肯定是不菲的，医保肯定也不可能接受高价药，这就给予经典老药以契机，降价应对，快速抢占市场。

2022年3月21日，中国国家药监局正式受理了DS-8201的上市申请。为了应对DS-8201国内上市对于HER2阳性乳腺癌市场的冲击。近日，罗氏制药中国再次调整了赫赛莱价格。价格调整后，100mg赫赛莱价格为8340元，160mg赫赛莱价格为11,951.63元。

而这是继今年3月份降价以后的第二次降价。上一次降价为：

• 160mg/瓶剂型由现行挂网价27632.04元降至13184.05元；

• 100mg/瓶剂型由现行挂网价19282.00元降至9200.00元。

  
  

总体价格降幅达到了56.7%。

虽然罗氏已经在国内获批上市了T-DM1，有先发优势。但高昂的价格，导致市场覆盖很少，且2022版的NCCN乳腺癌指南，DS-8201的推荐级别已经高于T-DM1，此时，趁DS-8201还未上市，大幅降价抢夺市场，也是情理之中的选择。但面对来势汹汹的阿斯利康/第一三共研发的DS-8201，仅靠降价能够稳住阵脚呢？

差异化给药，提升患者依从性

一味的降价，也无法完全抵挡效果更佳的产品的替代，而从患者端提升依从性，皮下注射剂型的优势就显现出来了。我们看到，曲妥珠单抗已经皮下剂型获得上市。曲帕双靶皮下剂型也申请了上市，这种皮下剂型，也延伸到当下竞争激烈的免疫检查点抑制剂市场。

——重组人透明质酸酶技术——

单抗皮下注射制剂在自身免疫疾病领域的应用要比肿瘤领域的应用早很多，有着全球药王之称的修美乐，也就是全人源的阿达木单抗，采用的给药方式就是皮下注射。在周期漫长的自免领域，皮下注射相较于静脉注射，患者的依从性一定是更高的，且从直观印象中也让患者觉得安全性有保证。使得阿达木单抗在较短时间内销量远超更早上市的仅能通过静脉注射给药的英夫利昔单抗，排除掉其他因素，给药方式肯定也是起到了一定的作用。

但你也能预见到，大分子单抗药物，在肿瘤领域，静脉给药的方式还是主流，也缺乏破壁的动力，因此，要想实现更加便捷的皮下注射的给药方式，其实是很难的。在介绍皮下注射时，我们不能绕开的一个技术就是透明质酸技术。

此领域的佼佼者时Halozyme，其公司的核心产品与技术平台基于重组人透明质酸酶（rHuPH20），可对皮肤等组织中的透明质酸进行降解。在皮肤组织中，HA填充了胶原基质内的间质空间，并作为一个物理屏障，阻止大量液体在皮下空间流动。而重组人透明质酸酶（rHuPH20）可局部、暂时地降解HA，增强药物在组织内的分散度和渗透性，增加药物的生物利用度，以实现从静脉给药到皮下给药的转换和剂量优化，减轻疾病的治疗负担。

Halozyme还开发了ENHANZE®皮下注射技术，ENHANZE技术有助于突破皮下体积限制，促进快速高剂量、大容量皮下药物输送。

目前，Halozyme的合作伙伴包括领先的制药和生物技术公司，如罗氏、武田制药子公司Baxalta、辉瑞、艾伯维、礼来、百时美施贵宝、阿斯利康旗下Alexion、argenx、Horizon Therapeutics、葛兰素史克旗下ViiV Healthcare和日本中外制药株式会社。