“可乐”组合再遭重创，已失败9项III期研究，原因浅析
LEAP-001、LEAP-002、LEAP-003、LEAP-006、LEAP-007、LEAP-008、LEAP-010、LEAP-011、LEAP-017研究皆失利。
——快 讯——
默沙东的帕博利珠单抗联合卫材的仑伐替尼的“可乐组合”接连遭受III期临床研究的失利。
2023年12月8日，默沙东宣布，评估Keytruda（帕博利珠单抗）联合Lenvima（仑伐替尼）一线治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者疗效的III期LEAP-001研究未达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的双重主要终点。
2023年9月22日，LEAP-006（
旨在评价帕博利珠单抗+仑伐替尼+化疗 vs. 帕博利珠单抗+化疗（标准疗法）一线治疗转移性非鳞状非小细胞肺癌患者的疗效与安全性
）和LEAP-008（
旨在评价Keytruda+仑伐替尼+化疗 vs. Keytruda+化疗（标准疗法）在PD-(L)1+化疗治疗后进展的转移性非小细胞肺癌患者中的疗效与安全性
）研究的最新进展。遗憾的是，这两项研究均没有达到总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）双主要终点，也意味着这两项III期临床研究的失败。
2023年4月7日，默沙东/卫材宣布，Keytruda（帕博利珠单抗）联合Lenvima（仑伐替尼）两项III期研究未达主要终点，首先是一线治疗成人不可切除或转移性晚期黑色素瘤的III期LEAP-003研究未达总生存期（OS）的共同主要终点之一；此外，帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗微卫星稳定/错配修复正常（MSS/pMMR）不可切除或转移性结直肠癌患者的III期LEAP-017研究也未达OS的主要终点。
而在2022年8月3日，MSD和Eisai宣布，MSD的帕博利珠单抗与Eisai的仑伐替尼联合方案对比仑伐替尼单药方案用于不可切除肝细胞癌的III期研究，LEAP-002，虽然接受帕博利珠单抗加仑伐替尼与仑伐替尼单药治疗的患者的OS和PFS有改善的趋势；然而，这些结果不符合预先规定的统计计划的统计显著性。即未达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。
LEAP-002中LENVIMA单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估LENVIMA单药治疗的临床试验中观察到的更长。KEYTRUDA plus LENVIMA的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。默克和Eisai计划在即将召开的医学会议上介绍这些数据。
——“可乐”组合的适应症探索——
默沙东则依托于本身已经获得全球药王之称的K药，联合仑伐替尼，进行靶免联合适应症的探索。
正在进行的LEAP项目
LEAP-007研究失利
2021 ESMO免疫肿瘤学大会公布了III期非小细胞领域的LEAP-007的研究结果，OS为阴性结果, 帕博利珠单抗联合仑伐替尼不如联合安慰剂, 提示这种方案在一线使用应慎重(ESMO IO 2021#120O)。
LEAP-011研究失利
2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCO GU）上，LEAP-011研究公布了结果，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，“可乐组合”相较于帕博利珠单抗没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究未达到主要终点。（注释：
LEAP-011是一项多中心、全球III 期随机双盲研究，旨在评估一线帕博利珠单抗+仑伐替尼对比帕博利珠单抗+安慰剂在不适合顺铂且PD-L1阳性或不适合铂类治疗的局部晚期或转移性UC患者中的疗效。
）
LEAP-011 研究设计
研究结果 由上图可以看出，mPFS和mOS都没有显著优势，而通过文章解读，毒副反应明显升高，只有ORR具有相对优势，研究以失败告终。 关键一点，Ib/II 期 KEYNOTE-146 研究显示，帕博利珠单抗+仑伐替尼在晚期UC中显示出较好的抗肿瘤活性和可接受的安全性。全球多中心的III期LEAP-011却失败了。 LEAP-010研究是一项随机、安慰剂对照、双盲、III期临床试验(ClinicalTrials.gov, NCT04199104)，用以评估K药联合仑伐替尼与K药单药治疗作为肿瘤表达PD-L1的复发或转移性HNSCC患者的一线治疗效果。该研究招募了大约511名患者，他们以1:1的比例随机接受治疗“可乐组合”或K药+安慰剂。据悉，独立的数据监测委员会在11个月内进行了两次计划中的中期分析。在第一次分析中，与K药+安慰剂相比，“可乐组合”在PFS和ORR方面显示出统计学上显著的改善。但在第二次分析中，与K药+安慰剂相比，“可乐组合”并未显示出OS的改善，默克和卫材评估了该研究达到协议规定的OS统计显著性阈值的可能性较低。因此，两家公司决定终止这项研究，并正在通知研究者这一决定。 带来了很多启发，首要一点就是当前的肿瘤患者的临床试验的金标准还是OS，近年来随着肿瘤免疫治疗时代的开启和资本的助推，很多试验基于II期ORR的获益的单臂研究即可获得适应症的获批，但是多项上市后的III期确证研究纷纷失败，由此对于这份火热扑了第一盆冷水。第二盆冷水就是更为诛心的短期的缩瘤带不来患者的长期生存获益。基于此，在ORR提高方面显著优势的“可乐组合”的首次III期试验OS的阴性结果，对于正在进行中的其他各项免疫药物为基石的试验都提出了新的挑战。也为LEAP项目中正在进行的其他试验产生了一丝阴云。 另外, 我联想到默克的PD-L1/TGFβ双抗的接连败北，II期数据非常亮眼，III期结果阴性。两者有相似之处，
PD-L1和TGFβ都在肿瘤微环境中高度表达，仑伐替尼是多靶点抑制剂，有效抑制VEGF和FGFR受体，两者的缩瘤效果一定是明显的，但人体是精妙的，过渡性压制这些细胞因子和受体，会否导致补偿机制的发生，在肿瘤患者长期生存上显示不出优异的结果？
带着这样的疑问，我们再来回顾下默克的PD-L1/TGFβ双抗。
——PD-L1/TGFβ双抗——
M7824的结构和机制图
2021年 8月23日，默克宣布，根据独立数据监察委员会（IDMC）进行的一次数据审查，默克决定终止II期INTR@PID BTC 055研究。该研究旨在评估bintrafusp alfa（M7824）联合吉西他滨（gemcitabine）+顺铂一线治疗局部晚期或转移性胆管癌（BTC）患者。 2021年3月16日），德国默克宣布其PD-L1/TGF-β双抗M7824（bintrafusp alfa）二线治疗胆管癌Ⅱ期临床NTR@PID BTC047中未达到主要终点，宣告失败。
双抗赛道冰火两重天，究竟谁是PD-1/L1的绝佳搭档靶点？
一文中有提到过相应的靶点搭配，从原理上讲，TGF-β是一种肿瘤晚期表达提升的促肿瘤因子，通过诱导免疫逃逸，促血管生成，诱导上皮间质转化而促进肿瘤细胞的产生，浸润和转移。同时靶向PD-L1和TGF-β，理论上可以更好的靶向癌细胞，避免免疫逃逸，最终增加肿瘤治疗的有效率。从早期的试验数据中也验证了优势，都能让M7824在肺癌领域与K药进行头对头的大III期试验，但很可惜，在OS等长效数据上落败了。可能优越的缩瘤效果并非能转化为长期生存获益，这也是为何9成以上的新药都败于III期试验。 LEAP-011研究结果，毒副反应太高了，单独的高ORR，并不足以支撑其在围手术期进行探索，未来怎样布局和推广，着实也是令人头疼。创新药果然如同跟上帝掷色子，结果未出，一切不可预估。但规律可循，机制如若不行，盲开会加大风险。
