起底脱胎于科伦的宜联生物，HER3 ADC 7千万美金首付款

——快 讯——

2023年10月12日 - 苏州宜联生物医药有限公司（“宜联生物”），一家临床阶段生物制药公司，今日宣布已与新一代免疫治疗公司BioNTech SE（Nasdaq: BNTX, "BioNTech"）达成战略合作和全球许可协议，BioNTech正在开创针对癌症和其他重症疾病的新疗法。双方将合作开发靶向人表皮生长因子受体3（HER3）的下一代抗体偶联药物候选产品（“ADC”）。

根据协议条款，宜联生物将授予BioNTech其所拥有的一款ADC产品在全球范围内（不包括中国内地、香港和澳门）开发、制造和商业化的独家权利。BioNTech将向宜联生物支付7000万美元首付款，以及额外开发、监管和商业化里程碑付款，潜在总金额超过10亿美元。该协议的完成将受制于常规交易达成条件，包括根据哈特-斯科特-罗丁诺（“HSR”）反垄断改进法案的批准。

——起底宜联生物——

宜联生物成立于2020年7月8日，是一家专注于抗体药物结合物（ADC）和相关技术的创新药物开发公司。宜联生物由来自小分子和大分子药物开发领域的经验丰富的科学家组成。主要创始人简历如下：

ADC平台技术—TMALIN

传统ADC药物仍有许多缺点。

 抗体需要被细胞吸收到溶酶体中，因此ADC药物的抗体选择是有限的。 

有效载荷需要通过多个环节释放，如肿瘤细胞内吞和溶酶体溶解，其中许多环节可能导致耐药性或ADC无治疗效果。 

当分子量较大时，肿瘤富集速度慢，通透性低，靶抗原表达低，很难发挥良好的治疗效果。

宜联的

TMALIN（Tumor_Microenvironment_Activable_LINker）

技术平台可以解决现有ADC技术的缺陷。

独特的酶消化特性，具有在肿瘤微环境中细胞外溶解的能力，无论抗体是否具有内吞能力，所形成的ADC仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围；

这种特殊的结构使ADC能够丰富肿瘤微环境，增加肿瘤中有效载荷的比例和血液浓度，并具有较高的治疗指数；

酶消化特性和肿瘤富集特性使有效载荷在肿瘤组织中大大富集，产生较强的旁观者效应，在抗原表达低甚至无抗原表达的肿瘤中产生良好的抗肿瘤作用。

此外，TMALIN技术形成的ADC具有许多优点。

它具有极高的全身循环稳定性，可减少有效载荷在非靶组织中的脱落以及有效载荷在无靶组织中脱落所引起的“偏离靶”毒性。

它具有优异的溶解性和优异的化学稳定性，不存在传统ADC中马来酰亚胺连接方式引起的可逆Michael加成反应，可以获得高均匀度的ADC（DAR=8.0），并实现定点定量耦合。

耦合效率高(≥90%）。

目前，宜联生物通过TMALIN技术搭建了多条管线，靶点尚未公布。

宜联生物pipeline

我们主要聚焦期已经公布的Her3靶点ADC研发的成药性几何。

——HER3 ADC 研究进展——

第一三共（TSE：4568）在由国际肺癌研究学会（IASLC）于2023年9月9日至9月12日举行的2023年世界肺癌大会（#WCLC23）上展示其DXd-ADC产品组合在治疗非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）方面的最新临床研究。其中包括评价patritumab deruxtecan（HER3-DXd）治疗EGFR突变非小细胞肺癌患者的关键性II期研究HERTHENA-Lung01的主要结果。也是本人一直关注的一个有可能进一步改写ADC历史的重磅产品的重磅研究。

早在2022年8月31日，中国药物临床试验登记与信息公示平台最新公示，第一三共（Daiichi Sankyo）已启动一项名为HERTHENA–Lung02的国际多中心（含中国）3期临床试验，以评估U3-1402相比含铂化疗在携带EGFR激活突变的转移性或局部晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）受试者中的有效性。公开资料显示，U3-1402是一款HER3靶向 ADC。

截图来源：中国药物临床试验登记与信息公示平台

2022年8月11日， 美国FDA正式批准ENHERTU ® (研发代码：DS8201 用于治疗不可切除或转移性HER2阳性，之前接受过全身治疗的非小细胞肺癌 (NSCLC) 的成年患者。这是DS8201获批的第4个适应症，也是非小细胞肺癌患者迎来的首款HER2靶向药，具有里程碑式的意义。

T-DXd结构示意图

 ——ADC征战肺癌——

足见第一三共在ADC领域下一个布局的重点癌种是肺癌领域，那ADC在肺癌领域的进展如何呢？

ADC（抗体偶联药物）的快速发展，在肺癌领域也显示出良好的疗效，主要涉及的靶点包括Her2、Her3、Trop-2等。DS8201此次加速获批上市，是基于代号为DESTINY-Lung02 2 期试验的卓越数据。在包含52名患者的主要疗效分析队列中，Enhertu达到58%的确认客观缓解率（ORR，95%CI：43，71），中位缓解持续时间为8.7个月（DOR，95%CI:7.1，不可评估）。DS8201Her2阳性 NSCLC适应症的批准，验证了Her2 ADC的效果。

肺癌领域正在进行的ADC药物

对于目前正在进行的ADC研发产品来说，无疑是压力也是动力。

肺癌虽然全球发病率较高，但HER2阳性患者数量较少。根据统计，约3%的NSCLC患者存在HER2突变，其中，90%的HER2突变为外显子20突变，如下图所示。

Her2结构示意图

尽管靶向治疗和基于免疫治疗的策略已成为晚期肺癌患者的一线标准治疗，但在大多数情况下，获得性耐药性和疾病进展仍然不可避免。在这种情况下，化疗是一种常见的挽救选择，毒性和治疗效果都差强人意。ADC的出现提供了一个有吸引力的替代方案。ADC将单克隆抗体的特异性与化疗的细胞毒性效应结合起来，以促进细胞毒性有效载荷直接靶向输送至癌细胞。

Her2在既往的药物研发过程中是常用的肿瘤靶向受体，而Her3却鲜有药物突破，差异性何在呢？

HER2与HER3的天壤之别？

随着肿瘤药物研发领域竞争的日益白热化，基于已成药靶点的各种药物形式的探索，是相对风险性较低的研发选择。但已经商业化运作成功的可成药靶点，原本竞争就非常激烈，肿瘤免疫治疗领域的明星靶点PD-1，就是典型的例子。

所以，为了尽可能避免可预见的红海市场竞争，选择明星靶点同类，且功能近似的靶点，应该是不少药企的不二选择。正如当下各大药企在LAG3、OX40等免疫检查点的探索，可惜的是，鲜有成功者。此时，不妨将注意力放到靶向药物领域成熟靶点的再开发。

HER2（人表皮生长因子受体2，又名ERBB2）在靶向药物领域的知名度，不输于肿瘤免疫治疗领域的PD-1，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗的威名，也不输于当下火热的一众抗PD-1单抗，且基于HER2靶点的ADC药物研发，也是当下竞争异常激烈的方向。

图1 HER2/ HER3异源二聚体激活相关下游信号通路[1]

值得一提的是，HER2作为肿瘤治疗的成熟靶点，迄今为止，人体内尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2必须与家族其他成员（如HER3）组成同源或异源二聚体，HER2二聚化后构象发生改变，激活胞内的酪氨酸激酶活性，继而再激活下游通路节点（MAPK信号通路和PI3K/AKT信号通路），从而发挥相应的生理作用。

另外，HER3在正常成人的胃肠道、生殖系统、皮肤、神经系统、泌尿道和内分泌系统中均有表达而HER3蛋白的过度表达与许多癌症相关，包括前列腺癌、膀胱癌和乳腺癌等 [2]。

基于此，不少研发机构也将注意力由竞争激烈的HER2转移到HER3上，期冀这个与HER2同家族的靶点，也能作为肿瘤治疗的新靶点。

HER3与NRG1的天作之合

图2靶向HER3的抗肿瘤设计理论 [3]

靶向HER3的肿瘤药物研发，之所以进展缓慢。主要是由于HER3本身结合力较低，不具有如HER2等其他家族成员的内在激酶活性，且没有合适的反映HER3激活与否的Biomarker，进而给药物研发带来非常大的困扰。

但正如BRCA之于PARPi的点石成金，HER3也一直在等待它的白马王子的出现。目前来看，HER3这个灰姑娘的白马王子，就是当下肿瘤治疗领域的另一个明星靶点—NRG 1 （配体神经调节蛋白1，又称HRG 1）。

NRG1是表皮生长因子（EGF）配体家族的一员，在体内，NRG1可与 HER3 结合，进而使得HER3发生构象的改变，从而实现二聚化、磷酸化和信号通路的激活。由此而见，HER2、HER3、NRG三者，在体内，是PI3K/AKT、MAPK等信号通路上游重要的信号源。基于HER3在其中的桥接作用，通过靶向HER3，继而阻断HER3/HER2异质二聚体的构成或者阻断NRG与HER3的结合，理论上将为癌症的治疗带来新的突破。

特别是NRG1可以作为HER3靶点药物的激活Biomarker，且NRG1基因融合发生在0.2%的实体瘤中，包括肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，在某些亚型中发生率高，如肺部浸润性黏液性腺癌（7%-31%）、胰腺导管腺癌（6%）。

图3 NRG1融合实体瘤 [4]

另外，由于致癌互斥机理，当在肿瘤中发现NRG1融合蛋白时，通常不会存在其他已知的致癌驱动基因变异，例如EGFR，KRAS，ALK，ROS1和RET变异等。基于以上种种优势， NRG1本身就是完美的肿瘤治疗的有效靶标。再加上目前临床常用的化疗，免疫治疗，对于携带有NRG1融合的患者，治疗反应不佳。HER3相关药物的研发，对于NRG1融合肿瘤患者，是值得期待的。

— 未来展望 —

目前，已经有不少企业在布局HER3靶点的肿瘤药物的研发，基于HER3自身结合力较低的特点，药物类型多为单克隆抗体和双特异性抗体。也包括时下较火的ADC、蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）技术的探索。

图4 来自clinicaltrials.gov及各公司官网

抗体领域最具代表性的是

ElevationOncology 开发的HER3单抗—Seribantumab

，临床前数据优异，目前正在开展针对实体瘤的2期篮式临床试验（CRESTONE, NCT04383210）；

Merus开发的HER2/HER3双抗

—Zenocutuzumab，进展也非常迅速，既能阻断 HER3 与 HER2 的二聚化，又能阻断 NRG1 与HER3 的结合，从而激发更强的ADCC杀伤肿瘤细胞的效应，在已公布的1/2期临床（ NCT02912949 ）部分数据，结果令人振奋。期待在更大样本量上的效果。

国内也有多家企业布局，

艾力斯的EGFR和ErbB2抑制剂

—甲苯磺酸艾力替尼（NCT04671303）处于领先水平。

让我们期待，既有单抗、双抗，又有ADC、PROTAC等时下火热技术加持的HER3靶点，能够早日迎来第一款肿瘤产品的上市。

参考文献：

[1] Mishra, Rosalin, et al. "HER3signaling and targeted therapy in cancer." Oncology reviews 12.1 (2018).

[2]Mujoo, Kalpana, et al. "Regulationof ERBB3/HER3 signaling in cancer." Oncotarget 5.21 (2014): 10222.

[3] Geuijen et al. Cancer Cell. 2018;33(5):922-36. 

[4] Detection of NRG1 Gene Fusions in Solid Tumors.DOI:10.1158/1078-0432.