维生素C、辅酶Q10、线粒体，花小钱办大事，让你的抗衰事半功倍
当下市面上护肤品的功能越来越玄乎，某大牌之前推出了号称能通过改善线粒体（细胞产生能量的重要细胞器）的功能抗衰的护肤品，听着让人跃跃欲试。
动辄几千块的护肤品主打怎样的神奇功能都情有可原，但其实烟酰胺、维生素C、辅酶Q10这些平价成分同样能作用于线粒体。也就是说，咱们老百姓其实早就站在终点了！
近日，吉林大学基础医学院何旭教授团队于Science子刊发表综述，详细介绍了这些常见的护肤品化学成分是怎样通过线粒体逆转皮肤衰老的[1]。
文末我们也为大家整理了综述中提到的重要成分，大家可以对比一下现在手里的护肤品配料表，看有没有捡着这大便宜。
接下来，我们先来看看护肤品成分是如何作用于线粒体、逆转皮肤衰老的。
皮肤衰老是由内部因素和外部因素综合导致的。
图注：促进皮肤老化的因素
内部因素包括遗传变异、时序性衰老、激素变化以及代谢异常[2]。随着年龄增长，衰老细胞会分泌一系列促进衰老的炎性细胞因子、趋化因子、蛋白酶和生长因子，它们被统称为衰老相关分泌表型（SASP）[3]，是皮肤老化的元凶之一。
另外，紫外线（UV）、环境污染、睡眠和营养摄入等外部因素也会影响皮肤衰老。其中，80%的皮肤老化与紫外线有关[4]{又称光老化[5]}，这也是为什么人们常说“防晒才防老”：
长时间暴露于紫外线下会使细胞释放大量活性氧（ROS），激活MAPK信号通路生成MMP（基质金属蛋白酶），降解胶原蛋白和弹性蛋白[6]，使皮肤粗糙、失去弹性、产生皱纹。并且紫外线照射还会导致DNA断裂，引起抑癌基因P53突变，诱导癌症的发生[1]。
作为细胞产生能量的重要细胞器，线粒体通过裂变融合、自噬和再生过程调节稳态，这些过程与皮肤老化息息相关[1]。
No.1
线粒体裂变融合（线粒体动力学）
为了适应细胞环境的变化，线粒体不断裂变、融合维持自身形态，此过程称为“线粒体动力学”。正常情况下，线粒体的裂变和融合是平衡的[7, 8]。
图注：随着皮肤衰老，线粒体裂变与融合的平衡被破坏
（1）线粒体裂变
Drp1是调节线粒体裂变的关键蛋白。Drp1从细胞质向线粒体外膜募集的过程是线粒体裂变的重要步骤，此步骤由Mff、Fis1、MiD49和MiD51这几种线粒体外膜蛋白介导。
募集到线粒体后，Drp1形成环状结构，破坏线粒体内外膜，导致线粒体裂变[1]。重要的是，Drp蛋白与不少人熟知的“长寿蛋白”SIRT以及“激活它就能抗衰”的AMPK信号通路密切相关。
一项研究发现，岩蔷薇精油能够下调Drp1，进而上调SIRT1，减轻皮肤老化[9]；脂联素受体激动剂（AdipoRon, AR）通过激活AMPK信号阻止Drp募集，抑制线粒体的过度裂变，调节线粒体稳态，减轻皮肤衰老[1]。
（2）线粒体融合
线粒体融合由Mfn1、Mfn2和OPA1蛋白介导[10]，Mfn1、Mfn2存在于线粒体外膜，OPA1存在于线粒体内膜。它们就像一根根小绳子，把两个不同的线粒体连接到一起，让它们逐渐靠近，从外膜到内膜逐渐融合。
No.2
线粒体自噬
文章开头提到的维生素C、维生素D、辅酶Q10就是通过促进线粒体自噬[1]改善皮肤老化的。
图注：线粒体自噬的调控信号通路
接下来我们来看线粒体自噬具体是怎样被调控的：
线粒体自噬主要通过三种信号通路实现，分别为PINK1/Parkin、NIX/BNIP3和FUNDC1信号通路[1]。
PINK1/Parkin是其中重要的一个。研究表明，何首乌（PMRP）能激活PINK1/Parkin促进线粒体自噬，使人类真皮成纤维细胞免受 UVA 诱导的光老化[11]。
另外，目前多项研究表明适度缺氧刺激能够起到抗衰作用，激活FUNDC1通路促进线粒体自噬是缺氧刺激有此作用的一部分原因。
有意思的是，一项有关二甲双胍的研究发现二甲双胍能够清除光老化细胞，不过竟然是通过抑制自噬[12]！
No.3
线粒体生物发生
作为一种特殊的细胞器，线粒体不仅能够产生能量，还能复制再生。这种合成新线粒体的过程被称为线粒体生物发生[1]。
此过程的关键枢纽为PGC-1α，它是调节线粒体生物发生、驱动线粒体DNA复制、转录和翻译的关键信号分子。
PGC-1α的表达和激活受多个上游通路的调控，这里为大家列举几个关键通路：
(1)AMPK/PGC-1α通路。运动和饥饿可以增加 AMP/ATP，激活 AMPK，使PGC-1α进入细胞核启动线粒体生物发生[13]；
(2)AMPK 还可以通过增加 NAD +水平，然后激活 SIRT1 来调节 PGC-1α；研究显示NAD+前体物NR 通过SIRT1-PGC1α-PPARα通路，促进糖尿病继发心脏病患者的线粒体融合[14]。
(3)SIRT3蛋白通过 SIRT3-AMPK-PGC-1α 轴改善心脏线粒体的健康和功能；
(4)肿瘤坏死因子超家族通过核转录因子NF-κB控制PGC-1α抑制线粒体生物合成[15]。
大家现在知道PGC-1α有多重要了吧！不过和许多重要物质一样，PGC-1α也会随着细胞老化而流失。
研究表明，光老化会显著下调PGC-1α水平[16]，而隐丹参酮CTS能够激活AMPK-PGC-1α信号通路促进皮肤细胞线粒体生成，改善皮肤老化[17]。
时光派点评
总之，线粒体生物发生、自噬与裂解融合三者并不是孤立的，而是相互作用、相互调节，共同维持着线粒体和细胞的稳态。
比如线粒体自噬与裂变融合是互相关联的过程，裂变后的线粒体可充当自噬内容物[18]，自噬也能促进裂变。而当融合被抑制时，线粒体会发生裂变，促进线粒体自噬[7]。
而与衰老有关的神经退行性疾病和代谢疾病密切联系的PGC-1α-NRF1-FUNDC1信号通路[1]，就体现了线粒体生物发生和自噬的相互关系。
另外，线粒体裂解融合中的关键蛋白Drp1、Mfn1、Mfn2、OPA1，线粒体自噬过程中的BNIP3，以及线粒体生物发生中的AMPK/SIRT1/PGC-1α都是干预皮肤衰老的重要靶点。未来，它们可能成为检测皮肤衰老程度的生物标志物。
阅读文献后，派派为大家整理了护肤品中的抗氧化剂、药物和活性化合物以及它们与线粒体相关的作用机制，大家可将下表与市场上的护肤品成分对比参考[1]！祝大家永葆青春！
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参考文献
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