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Day13——内皮&动脉瘤系列

2023-07-27 00:01 作者:摘一片云-  | 我要投稿


这篇是完全讲内皮功能损伤在AAA发病中的作用

eNOS解偶联

这张图强调在AAA中,eNOS解偶联,在生物力学应力改变的情况下向促血栓形成、促粘附、可渗透状态的表型转换。

eNOS是参与NO生成的关键酶。eNOS的正常功能需要酶及其辅助因子四氢生物蝶呤(BH4)的二聚化。在缺乏BH4的情况下,eNOS“解偶联”并产生与NO相反的超氧化物(O2 -),从而导致内皮功能障碍。病理性eNOS解耦有助于动脉瘤生长。

Ang II处理可降低eNOS和DHFR在内膜中的表达。

叶酸可增加DHFR功能并使eNOS重新偶联。

 

内皮和细胞外小泡在动脉瘤形成的细胞机制中的重要作用

诱发动脉瘤的分子机制

  1. MAPK/ERK途径:改变基因表达,控制着细胞的存活、迁移、分化和凋亡

  2. p38:产生促炎细胞因子,并可通过调节转录因子调节其表达。因此主要参与免疫与炎症。此外p38可以诱导粘附分子和酶的表达。

  3. RhoA:抑制eNOS表达,负责调节血管的张力。此外还通过影响SMC、肌球蛋白轻链磷酸酶(MLCP)和周细胞,在调节收缩表型和细胞骨架动力学中起关键作用。此外,RhoA活化参与单核细胞粘附和转运过程,影响血管通透性。RhoA通路调控局灶黏附位点,调控聚集肌动蛋白应激纤维,促进迁移、细胞增殖和细胞分裂

  4. TGF-β:对内皮细胞,TGF-β对血管生成有促进或抑制作用,此外TGF-β可通过诱导生长因子刺激SMC增殖,另一方面高浓度TGF-β抑制SMC的增殖作用。

    TGF-β在内皮中的激活参与了血管壁炎症的诱导和动脉粥样硬化过程。此外,TGF-β在EC上诱导细胞因子、趋化因子、受体和粘附分子,如细胞间粘附分子1 (ICAM-1)和血管细胞粘附分子1 (VCAM-1),证明TGF-β在EC中具有促炎活性

  5. AngII:诱导血管内皮生长因子(VEGF)、细胞间粘附分子1 (ICAM-1)、血管细胞粘附分子1 (VCAM-1)选择素整合素的表达。通过刺激前列腺素(PG)和ROS的合成,调节微血管通透性。参与抑制内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达。AngII与其AT1受体的结合可诱导TNFα的产生和释放

细胞外囊泡分泌伴随内皮破坏过程

信号分子、氨基酸、多肽、蛋白质、核苷酸、类维生素a、类固醇和脂肪酸衍生物——以生长因子和神经递质或细胞因子的形式发生——旁分泌

一氧化氮(NO)和一氧化碳(CO)——穿透生物膜的低分子气体——内分泌

细胞迁移

细胞迁移是一个多阶段的过程,包括极化、粘附、细胞突起的形成和定向运动。

极化的结果是细胞前部的延伸,之后有ECM的粘附和蛋白水解现象。这诱导了细胞骨架的重排。其中包括cofilin、gelsolin和actin相关蛋白2/3 (Arp2/3)蛋白复合物的作用。

所有与肌动蛋白丝结构变化相关的现象,包括聚合、解聚、运动蛋白参与下微丝网络的收缩或收缩层的运动,都被称为细胞骨架动力学,与迁移直接相关。

ADAMTS家族

动脉瘤的特征是细胞外基质的重塑和炎症反应。能够降解动脉细胞外基质蛋白的炎症蛋白家族之一是具有血小板反应蛋白1基元的崩解素和金属蛋白酶(ADAMTS1)

ADAMTS蛋白家族包括20个成员,其中ADAMTS-1和ADAMTS-4导致组织破坏,并与动脉粥样硬化等血管疾病有关。研究表明,大多数被研究的ADAMTS,特别是ADAMTS-1和ADAMTS-4成员在mRNA水平上的表达增加,在与炎症细胞浸润和主动脉壁破坏相关的动脉瘤的发展中有很大关系。

ADAMTS-4通过消化蛋白聚糖(包括高聚糖、聚集蛋白和decorin)或糖蛋白(如纤维连接蛋白)来促进ECM的周转。

ADAMTS-1通过结合和隔离生长因子来抑制细胞增殖,特别是血管内皮生长因子和成纤维细胞生长因子。另一方面,ADAMTS-1通过消化versican和组织因子通路抑制剂-2在ECM重塑中发挥作用。硫酸软骨素是一种硫酸软骨素蛋白多糖,在细胞间信号传导和连接细胞与细胞外基质中起着关键作用。这表明ADAMTS-1和ADAMTS-4蛋白水平的升高可能部分地导致了硫酸软骨素降解的增加。此外,葡聚糖可以被基质金属蛋白酶切割,因此ECM的破坏可能是ADAMTS蛋白、基质金属蛋白酶和其他细胞外蛋白酶切割的共同结果。

ADAMTS-4还可以分解matrilin-3、α -2巨球蛋白、软骨寡聚基质蛋白和纤维调节蛋白。

ADAMTS蛋白水平升高表现为弹性片层深度破坏、外膜巨噬细胞丰富、外周血中性粒细胞升高、动脉瘤早期炎症因子表达显著升高。这直接提示炎症进展过程中ADAMTS蛋白的高表达可促进动脉血管病理改变的发生。ADAMTS蛋白在动脉瘤的发生和发展中的重要性也得到了证实,报告表明ADAMTS1缺失减少了动脉瘤的形成和破裂。ADAMTS1低表达在动脉瘤形成早期通过抑制促炎细胞因子水平和巨噬细胞迁移抑制中性粒细胞和巨噬细胞浸润,提示ADAMTS蛋白调控炎症反应,可能成为动脉瘤治疗的新靶点。

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