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文献分享|Br J Haematol|分析达雷妥尤单抗+RVd治疗GRIFFIN试验中NDMM的血栓事件

2022-11-19 16:16 作者:在痛苦中卓绝  | 我要投稿

Daratumumab plus lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: Analysis of vascular thrombotic events in the GRIFFIN study

        为大家介绍一篇2022年发表在Br J Haematol的文章,题目为“Daratumumab plus lenalidomide, bortezomib and dexamethasone in newly diagnosed multiple myeloma: Analysis of vascular thrombotic events in the GRIFFIN study”。本研究为析因分析,评估了Ⅱ期GRIFFIN研究的VTE发生情况。
        NDMM患者中可以进行移植的,接受了D-RVd/RVd诱导治疗,高剂量治疗和自体干细胞移植,以及D-RVd/RVd巩固治疗和最高两年的来那度胺维持治疗(加或不加D)。VTE预防遵循了IMWG的指南。
        安全患者(D-RVd99;RVd102),VTE发生在10.1%的D-RVd患者中和15.7%的RVd患者中;在2-4级患者中,VTE发生率在两组中分别为9.1%和14.7%。D-RVd患者与RVd患者相比,首次发生VTE的中位时间更长。抗血栓预防治疗在两组间没有差异;在得了VTE的患者中,预防治疗开始于第一次发生VTE的时间,对于D-RVd患者是60.0%,二RVd患者是68.8%。
        总结一下,在RVD方案中加入达雷妥尤单抗并没有增加VTE的发生率,然而累计VTE发生率在本队列中比较高,且抗血栓预防效果并不理想。

一、背景
1.MM初诊患者中VTE非常常见,常常发生在诊断后的最初六个月。导致VTE发生的诱发因素有很多,其中免疫调节剂的使用是最主要因素,尤其是沙利度胺或来那度胺与地塞米松的结合
2.IMWG建议对于没有禁忌症的患者进行VTE预防治疗来应对MM。在进行预防之前,需要对患者的血栓风险进行评估,有两个模型:SAVED和IMPEDE。
3.达雷妥尤单抗是一种IgGκ单克隆抗体,可以特异性结合CD38,具有针对肿瘤细胞的免疫调节作用,并已被证实对于NDMM有效。然而,达雷妥尤单抗与MM患者发生VTE之间是否有关系还没有被研究过
4.随机2期GRIFFIN试验调查了可以进行ASCT的患者中使用D-RVd和单独使用RVd的安全性和有效性。试验结果显示,在自体干细胞移植后的巩固治疗期,接受D-RVd患者的严格完全响应率(42.4%)高于仅接受RVd的32.0%。在随后的维持治疗期,严格完全响应率继续增高。本研究目标在于评估两组不同用药方案的患者的VTE风险和发生率,研究每SAVED评分的VTE基线风险与VTE总发生率的相关性,以及研究根据IMWG指南进行抗血栓预防的程度

二、方法:
1.研究设计方案
1)GRIFFIN基本情况
GRIFFIN是一个多中心的,随机的,开放式的,2期临床试验,它纳入了18-70岁的NDMM患者,这些患者的ECOG PS评分为0-2且他们均要接受高剂量的药物治疗以及自体干细胞移植。
患者被随机平均的分配到D-RVd和RVd组,并根据ISS和肌酐清除率分层。
2)MM治疗处理
①所有患者均接受4轮的诱导治疗和两轮的自体干细胞移植后巩固治疗(每一轮21天)。治疗选用口服来那度胺(25mg/d, d1-14),皮下注射硼替佐米(1.3mg/平方米体表面积,d1,4,8,11)和口服地塞米松(20mg,d1,2,8,9,15,16)。
②肌酐清除率在30-50ml/min的患者,可以将每天服用的来那度胺剂量减少至10mg,这一调整在有严重的肾功能不全或终末期肾病的患者中也适用。
D-RVd组还经过静脉注射了达雷妥尤单抗,每周16mg/kg(诱导治疗四轮均使用,d1,8,15);在自体干细胞移植后巩固治疗2轮也使用,每三周16mg/kg(d1)。
④完成四轮的诱导治疗后,患者经历干细胞动员,紧接着接受高剂量马法兰(200mg/单位体表面积)预处理骨髓,随后进行自体干细胞移植,移植后再进行两轮的移植后巩固治疗。
⑤巩固治疗后,所有患者接受维持治疗(第7轮开始,每28天一轮)。维持治疗的方案是:口服来那度胺(10mg/d,d1-21;三轮后,如果能够耐受,就将剂量增加至15mg/d)维持两年时间或知道疾病进展。D-RVd组也接受了静脉注射的达雷妥尤单抗(16mg/kg,在每八周的第一天)。
3)VTE并发症处理:
①所有的患者均接受了VTE预防治疗(阿司匹林≥162mg/d)。
②根据病史所判断出的高VTE风险的患者,接受依诺肝素皮下注射40mg/d或者低分子量肝素预防。
4)心血管共病处理:根据病史确定了患者曾经患有的或正在经历的心血管共病,包括:高血压、心律失常、瓣膜病、缺血性疾病等。
2.统计学方案
试验终点是sCR率,平均的随访时间是13.5个月。
治疗后的反映情况(response)根据IMWG标准进行评估。

三、结果:
1.基本情况
1)207患者随机分到D-RVd组(104人)和RVd组(103人)。
2)发生VTE的情况:D-RVd组10人(10.1%),RVd组16人(15.7%)
3)VTE升高的因素:男性、ECOG PS评分为1或2,ISS评分Ⅰ级或Ⅱ级。
2.VTE发生率
1)2-4级VTE发生率:D-RVd组9人(9.1%),RVd组15人(14.7%)。
2)两组均没有5级VTE发生
3)无论具体等级,最常发生的VTE类型:深静脉血栓、肺栓塞和血栓栓塞
4)2-4级肺栓塞:D-RVd组2人(2.0%),RVd组4人(3.9%)
3.第一次发生VTE的时间
1)第一次发生VTE的时间D-RVd组305天(6-810),RVd组119天(21-822)。
2)VTE发生最迅速的时间段:诱导治疗期间,接近半数的VTE在这段发生
3)诱导治疗期间VTE发生率:D-RVd组5.1%,RVd组8.8%
4)巩固治疗期间VTE发生率:D-RVd组没有VTE,RVd组有一例。
4.治疗响应率:
1)随着治疗的深入,D-RVd组响应率明显高于RVd组。
2)巩固治疗后,有VTE的患者中,MM完全缓解以上的比例:D-RVd组50%,RVd组31.3%
3)2年维持治疗后,有VTE的患者中,MM完全缓解以上的比例:D-RVd组90%,RVd组68.8%
5.SAVED血栓风险评分和心血管共病情况:
1)SAVED评分:D-RVd组为0(0-3),RVd组0。5(0~4)
2)心血管共病
(1)没有心血管共病
①整个研究对象中:D-RVd组48.1%(50/104),RVd组24.3%(25/103)。
②VTE人群中:D-RVd组30.0%(3/10),RVd组12.5%(2/16)。
(2)有一种心血管共病
①整个研究对象中:D-RVd组41.3%(43/104),RVd组57.3%(59/103)。
②VTE人群中:D-RVd组40.0%(4/10),RVd组62.5%(10/16)。
(3)有两种及以上心血管共病
①整个研究对象中:D-RVd组7.7%(8/104),RVd组13.6%(14/103)。
②VTE人群中:D-RVd组30.0%(3/10),RVd组25.0%(4/16)。
6.VTE预防:
1)血栓预防药物使用情况:D-RVd组84人(84.8%),RVd组85人(83.3%)。
2)在试验开始前就已开始服用血栓预防药物并持续到实验进行中:D-RVd组48人(48.5%),RVd组31人(30.4%)。
3)最常用的血栓预防药物:阿司匹林(约80%),中位剂量:D-RVd组110.8mg/d,RVd组81.0mg/d。肝素(约15%),以及其他。
4)VTE患者中,D-RVd组有8个(80.0%)接受VTE预防,RVd组诗15个(93.8%)。但是,D-RVd组只有6个(60.0%),RVd组只有11个(68.8%)在VTE发生的时候开始使用血栓预防药物。其中,阿司匹林应用在了4个D-RVd组患者和10个RVd组患者;低分子量肝素为D-RVd组1个和RVd组2个。一个D-RVd组的患者使用了利伐沙班,一个RVd组使用了普拉格雷,一个使用了华法林。

四、结论:
1.在RVd方案中加用达雷妥尤单抗并没有增加NDMM患者VTE风险
2.在专业的研究中心,抗血栓预防药物尚未达标使用。GRIFFIN试验中高VTE发生率可能与未达标使用抗血栓药物有关。因此,强烈建议VTE预防治疗的全程使用。
3.VTE发生率在诱导治疗期间最高。
4.治疗中发生VTE未能阻挡患者完成计划中的治疗方案并且得到最大程度的缓解。
5.基于SAVED的低VTE风险患者也有相当的VTE风险,当前的评分方案未能很高的区分它们,因此需要更精准的标准来评价血栓风险。
6.在评估VTE患者的风险时,要考虑到心血管疾病的负担。
7.本研究的样本量较小,其结果仅有一定的代表性,仍需要更大规模的统计研究。

原文链接:https://doi.org/10.1111/bjh.18432

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