最新研究报道一类特殊的小胶质细胞，可调节小鼠大脑的发育和功能

在P10、P28和P100的调查年龄中，ARG1+小胶质细胞存在且数量差异巨大。然而，BF/vStr区域的ARG1+小胶质细胞数量从P10显著减少至P28（图1c），而在P100时，仅剩下少量细胞。总的来说，这些数据支持在正常小鼠大脑中存在表达ARG1的特定小胶质细胞子群，并与胆碱能系统呈现有趣的时空重叠（spatiotemporal overlap）。

P13 ARG1+小胶质细胞具有独特的转录组学特征

为了评估ARG1+小胶质细胞的基因表达特征，作者进行了批量RNA测序分析。他们从腹侧区域到胼胝体和侧心室前部分离出ARG1-YFP+CX3CR1+小胶质细胞和ARG1-YFP-CX3CR1+小胶质细胞，并排除了嗅球（图3a）。确认性免疫组织化学分析表明ARG1和YFP蛋白在细胞中的表达是并发的。

通过荧光激活细胞分类（FACS）选择ARG1-YFP+CX3CR1+的阳性细胞，收集感兴趣的细胞群（图3a）。RNA-seq数据显示ARG1+小胶质细胞具有独特的转录组学特征，上调了150个基因，下调了109个基因（图3b，c）。性别对ARG1+小胶质细胞的转录组影响较小。这些细胞表达小胶质稳态基因，如P2ry12、Tmem119、Siglech等（图3e）。相比ARG1-小胶质细胞，ARG1+小胶质细胞表达Axl、Apoe、Clec7a等基因（图3b-d）。这些结果表明ARG1+小胶质细胞不是替代性胶质细胞，具有独特的特征和功能。

图3.在雌性和雄性P13小鼠中，ARG1+小胶质细胞转录组与邻近的ARG1-小胶质细胞有很大不同。

Arg1小胶质细胞缺失影响雌性小鼠的认知

ARG1+小胶质细胞与ARG1-小胶质细胞有不同的时空分布和转录组。作者用小鼠模型敲除小胶质细胞中的Arg1基因（图4a，b），确认了ARG1的表达被抑制。在Arg1消失后，ARG1+小胶质细胞仍然存在。对认知功能的研究发现，Arg1敲除雌性小鼠的空间记忆受影响（图5c，d），但运动协调功能不受影响。

图4. Arg1小胶质细胞cKO导致2至3个月大的雌性小鼠认知表型受损。

Arg1小胶质细胞缺失会影响胆碱能神经支配

脑的胆碱能系统参与海马神经元的维持、学习、记忆等过程。海马体接收内侧隔核和nucleus of the diagonal band of Broca (DB)的胆碱能输入。作者研究了胆碱乙酰转移酶（ChAT）在这些区域的分布。结果显示ChAT+细胞体均匀分布在Arg1-对照和Arg1-cKO大脑，没有差异。

Golgi-Cox制剂显示内侧隔核和DB神经元具有特殊形状，并有多个树突。ChAT免疫组织化学显示胆碱能纤维在海马体广泛分布，尤其集中在齿状回和CA1层（图5a-f）。在Arg1-对照海马中观察到ChAT+中间神经元，而在Arg1-cKO海马中不存在。此外，Arg1-cKO海马中ChAT+纤维密度较低。

图5. 2至3个月大的雌性小鼠的Arg1-cKO hippocampi的胆碱能神经支配降低。

Arg1小胶质细胞缺失影响LTP

作者验证了雌性Arg1-cKO小鼠是否在Schaffer collateral–CA1突触诱导和表达LTP。雌性Arg1对照小鼠在诱导后60和120分钟表现出强烈LTP（图5a）。然而，Arg1-cKO雌性小鼠显示受损的早期和晚期LTP（图5b，c）。雄性Arg1-cKO小鼠表现出减少但未受损的E-LTP和L-LTP（图5b，c）。研究发现Schaffer-CA1通路的短期增强未受影响（图5d）。

图5. 在2至3个月大的雌性Arg1-cKO小鼠中预防LTP。

总结与展望

早期产后小胶质细胞在突触调节、清除和存活中起关键作用。作者发现ARG1+小胶质细胞与ARG1-无明显差异，但参与BF系统和突触可塑性的调控。该系统对发育障碍和疾病如自闭症、阿尔茨海默氏病至关重要。小胶质细胞在阿尔茨海默氏病中被广泛研究，特别是女性患者。作者的研究揭示了ARG1+小胶质细胞在BF发展中的潜在调节作用。

参考文献

Stratoulias, V., Ruiz, R., Kanatani, S. et al. ARG1-expressing microglia show a distinct molecular signature and modulate postnatal development and function of the mouse brain. Nat Neurosci (2023).

https://doi.org/10.1038/s41593-023-01326-3

编译作者：Ayden（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）

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