K药先后获批Her2±一线胃癌，卡度尼利一线III期全人群获益
免疫治疗对于各个实体瘤的冲击都是巨大的，也深刻改变了一些实体瘤的治疗格局。以高度异质性的胃癌为例，O药明显是领先K药的，而近日，K药聚焦Her2阳性少部分人群的Keynote-811研究成功，将在Her2阳性人群处于领先水平。近期，K药一线治疗Her2阴性人群胃癌适应症也获批。同时，CLDN18.2单抗在胃癌Her2阴性，claudin18.2阳性人群的研究突破，对于既往按照Her2来进行划分的胃癌系统治疗提出了新的挑战。个人浅析：这种人群划分的混乱是乐见的，异质性强的胃癌必然迎来个体精准治疗的时代。
——快 讯——
晚期Her2-胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-859
研究，HER2阴性人群
2023年11月17日，默沙东宣布帕博利珠单抗联合化疗作为局部晚期不可切除或转移性 HER2 阴性胃或胃食管交界处 (GEJ) 腺癌的一线治疗适应症获批，在胃癌这个大瘤种，补齐了Her2阴性人群的大适应症。
随机对照、双盲、全球多中心III期临床研究KEYNOTE-859（NCT03675737）公布中期分析结果。结果显示，在HER2阴性、局部进展期不可切除或转移性胃或食管胃结合部（GEJ）腺癌患者中，与单独化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗在总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）方面显示具有统计学意义和临床意义的改善，为晚期胃癌一线治疗带来更多的选择[1]。
研究设计
研究中患者被随机分组，分别接受帕博利珠单抗（200mg，Q3W）或安慰剂联合化疗，最多接受35个周期治疗，化疗方案可选择FP（5-氟尿嘧啶+顺铂）或CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂）。两组患者的基线特征较为平衡，86.3%的患者接受了CAPOX化疗方案, 13.7%的患者接受了FP化疗方案。
研究结果
截止日期为2022年10月3日，中位随访时间31.0个月（范围：15.3-46.3），帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为12.9个月（95% CI，11.9-14.0），安慰剂联合化疗组11.5个月（95% CI，10.6-12.1），24个月OS率28.2%，
死亡风险降低22%
（HR 0.78，95% CI，0.70-0.87；p<0.0001）。
治疗组中位PFS为6.9个月（95% CI，6.3-7.2），对照组为5.6个月（95% CI，5.5-5.7），
疾病进展或死亡风险降低24%
（HR 0.76，95% CI，0.67-0.85；p<0.0001）。
在缩瘤程度上，帕博利珠单抗联合化疗组的ORR为51.3%，对比化疗组（42.0%）具有显著的提升，而且治疗组的疗效更持久，中位DOR为8.0（95% CI，1.2+ - 41.5+）个月，化疗组为5.7（95% CI，1.3+ - 34.7+）个月。
安全性
在安全性方面，帕博利珠单抗联合化疗组患者3~5级的治疗相关不良反应（TRAE）发生率是59.4%，化疗组为51.1%的。此外，导致停药的TRAE分别是26.4%和20.1%。
该研究还进行了亚组分析，初步结果显示，大部分亚组都能从帕博利珠单抗中获益，其中MSI-H的患者似乎有更大的相对获益（HR，0.34），而值得注意的是CPS＜1的人群帕博利珠单抗生存获益与对照组相比无显著差异（OS HR 0.92）。（PD-L1亚组的具体数据将在后期公布）。目前多项META分析研究显示PD- L1 CPS低表达人群不能从免疫治疗中获益[2]，而临床实际中，将近一半的胃癌患者PD-L1 CPS表达是小于5的状态，因此对于CPS低表达人群应该何去何从仍需更多的探索。
此外，2021年5月5日，美国食品药品监督管理局加速批准Keytruda联合曲妥珠单抗、氟嘧啶和含铂化疗用于局部晚期不可切除或转移性患者的一线治疗HER2 阳性胃或胃食管连接处 (GEJ) 腺癌，
此次的批准意味着Keytruda几乎覆盖了一线治疗胃或胃食管连接处 (GEJ) 腺癌的全部治疗
。
晚期Her2+胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-811
研究，HER2阳性人群，胃癌一线，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗加化疗对比曲妥珠单抗加化疗，在早先公布的数据中表现出获益趋势，且较为惊艳。
2023年6月16日
，默沙东宣布Keytruda+曲妥珠单抗+化疗联合一线治疗HER2阳性胃癌的三期临床KEYNOTE-811在中期分析中达到PFS主要终点。不过，该三期临床在总生存期（OS）方面有改善趋势，但没有达到统计学显著差异，需要在后续分析中继续检验。
毫无疑问，晚期胃癌系统人群，尤其是Her2阳性人群的治疗格局将有所改变。免疫进入了Her2阳性胃癌人群。而在更为人群数量众多的Her2阴性胃癌人群，K药也早基于自己前期的惨痛教训，布局了日本人群的研究。
晚期Her2-胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-659研究（(NCT03382600）
是一项在日本人群中开展的
非随机
、多中心、开放性IIb期研究，评价了K药联合化疗作为HER2阴性、PD-L1阳性晚期GC/GEJC一线治疗的有效性和安全性。分两个队列，化疗方案有区别：
队列1：化疗方案为S-1和奥沙利铂（SOX）
帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 + 奥沙利铂 130 mg/m^2 Q3W IV on Day1 + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。
队列2：化疗方案为S-1和顺铂（SP）
帕博利珠单抗 200 mg Q3W on Day1 + 顺铂 60 mg/m^2 Q3W IV on Day1 + TS-1 替吉奥胶囊 BID 持续口服 14 days, 7天的恢复期。
晚期胃癌一线
帕博利珠单抗
KEYNOTE-062
研究，PD-L1阳性人群，胃癌一线线，帕博利珠单抗单药对比化疗，非劣效结果。帕博利珠单抗联合化疗，对比化疗，OS不获益，整体是失败的结果。
研究意义：
从我个人角度来说，这是K药在胃癌Her2阴性的翻身战，MSD的医学策略广而全，且队列设计很多时候都有些激进。这是K药在全球的市场竞争中超过O药的重要原因，但也造成了很多试验的失败的结局。在胃癌领域，下图很好的汇总了O药和K药的探索历程，O药有着胃免之王的美誉，而K药则在胃癌领域的探索失败众多。KN-059在胃癌三线成功，KN-061、KN-062都不尽如人意。此次选择日本人群，且又选用亚洲人群获益的以TS-1为基础的化疗方案，过往的分层分析也发现亚洲人群可能更能从免疫治疗中获益，足见
KEYNOTE-659研究
背负的责任之重。Her2阳性的KN-811研究令人振奋，如若KN-659也效果出众，则有可能视线胃癌全人群一线的胜利合围。
晚期Her2-胃癌一线
卡度尼利单抗
AK104-302研究，HER2阴性人群
2023年11月7日，康方生物（9926.HK）宣布，公司独立自主研发的PD-1/CTLA-4双特异性抗体卡度尼利（开坦尼®）联合奥沙利铂和卡培他滨 (XELOX) 对比安慰剂联合 XELOX 作为一线治疗不可手术切除的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）的有效性与安全性的随机、双盲、多中心、III期临床研究（AK104-302）在期中分析中达到主要研究终点。
独立数据监察委员会（IDMC）建议基于期中分析结果提前提交卡度尼利该适应症的新药上市申请。
AK104-302研究是全球首个PD-1/CTLA-4双特异性抗体联合化疗一线治疗胃癌的III期临床研究，主要研究终点为比较卡度尼利联合XELOX方案与安慰剂联合XELOX方案在意向治疗（ITT）人群的总生存期（OS）。ITT人群中，PD-L1 CPS＜5的患者占比约60%，与真实世界中比例相当。本研究结果将在未来的国际学术会议/学术期刊上予以发表。（
以上内容摘录自康方生物微信公众号
）
2022年ASCO GI会议报道了卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合化疗一线治疗晚期G/GEJ腺癌的Ib/II期临床研究[3]，该研究中CPS≥5的人群占比仅16.7%，mOS为17.41个月，而CPS<1的患者mOS也达到14.65个月，提示卡度尼利单抗可能成为PD-L1阴性或CPS低表达人群的更佳选择。
安全性上卡度尼利单抗联合化疗3级及以上的TRAEs发生率（62.5%）与KEYNOTE-859（59.4%）、Checkmate-649（60%）、Orient-16（59.8%）研究中单免联合化疗的发生率相似；导致停药的TRAEs发生率（6.3%）显著低于KEYNOTE-859（26.4%）、Checkmate649（38%）、Orient-16研究（11.6%），双特异性抗体可能为免疫联合治疗提供更大的空间。
胃癌的免疫治疗试验
主要注释如下：
Greenboxes indicate trials that have received regulatory approval.
绿色框表示已获得监管部门批准的试验。
Blue boxes indicate trials withprovenoverallsurvival benefit, but have not been evalutated for regulatory approval.
蓝框表示试验证明总体生存率有益，但尚未被监管部门评估，尚未批准。
Yellow boxes indicate trials withsomeimproved outcomes or noninferiority, but no overall survival bebefit.
黄色方框表示试验结果有所改善或非劣效性，但无总生存率获益。
Red boxes indicate trials that failed to showoverall survival benefit.
红色框表示试验未能显示总体生存效益。
我们具体来看已经公布的
KEYNOTE-659研究
的结果，Cancer Sci.2022.6.14发表的文献，更新了队列1的结果，并描述了队列2的结果。这项开放标签IIb期研究纳入的是PD-L1阳性（CPS）≥ 1）、HER2阴性的晚期G/GEJ腺癌患者。主要研究终点是ORR；其他终点为反应持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、OS和安全性。
有效性：
100名患者入选。在第1组和第2组中，中位随访时间分别为16.9个月和17.1个月；ORR ，72.2%和80.4%；DOR，10.6和9.5个月；DCR，96.3%和97.8%；中位PFS，9.4个月和8.3个月；中位OS分别为16.9个月和17.1个月。
安全性：
所有患者均发生治疗相关不良事件（TRAE），包括周围感觉神经病变（94.4%，队列1），中性粒细胞计数下降（82.6%，队列2），恶心（队列1和队列2分别为59.3%和60.9%）和食欲下降（队列1和队列2分别为61.1%和60.9%）。
3级以上TRAE，分别为59.3%（队列1）和78.3%（队列2），包括血小板计数下降（14.8%，队列1）和中性粒细胞计数下降（52.2%，队列2）。
结论：
Pembrolizumab联合SOX或SP对PD-L1阳性、HER2阴性的G/GEJ腺癌患者显示出良好的疗效和安全性。
写到这里，我觉得医学真有自身可遵循的规律。之前在HER2阳性乳腺癌领域对于罗氏的布局和全程抗Her2管理概念的提出有过整理。而在胃癌领域，K药前期冲太猛，现在开始借鉴O药的稳扎稳打。我们回顾下O药的晚期Her2阴性人群的探索之路。
Her2阴性晚期胃癌一线
纳武利尤单抗
ATTRACTION-04研究
中，亚洲人群，纳武利尤单抗联合化疗相比于化疗，PFS获益，而OS不获益，是个失利的试验。
CheckMate-649研究
中，晚期胃腺癌（GC）、胃食管交界癌（GEJC）和食管癌（EC），纳武利尤单抗联合化疗一线治疗可显著提高PD-L1阳性（PD-L1 CPS＞ 5人群为主要分析研究人群）患者的OS，并先后获得欧洲、美国的批准上市，也于 2021 年 8 月获得NMPA批准，联合化疗用于一线治疗 GC/GEJ/EAC（胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌），不限制 PD-L1 表达。
对于ATTRACTION-04和CheckMate-649研究之间的异同，整理如下：
图3. 试验异同
O药算是在ATTRACTION-04失利以后，又通过人群筛分和中心选择，使得入组患者的免疫获益人群比例增加，出组患者后续治疗，特别是后续治疗中采用免疫治疗的患者比例大大降低
。通过
CheckMate-649研究
，奠定了纳武利尤单抗胃免之王的美誉。而帕博利珠单抗的进展则要坎坷的多。此次，
KEYNOTE-659研究
披露的初步数据还是不错的，且看三期全球研究是否会开启，中心和地区选择又有怎样的考量，特别是在O药联合化疗已经成为一线标准治疗的当下，还是否敢开全球III期研究，着实也是一个值得MSD思考的问题所在。
综上，纳武利尤单抗在胃癌领域，试验的布局还是稳扎稳打的。帕博利珠单抗，则是延续了大开大合的试验布局风格。基于胃癌三线的
KEYNOTE-059
的另外两个布局一线的队列试验，前移到胃癌一线，却出现了失败的结果，还是比较尴尬的，单药非劣效于化疗，单药联合化疗，PFS和OS都未显示出优效性的结果。好在在HER2阳性人群中，
KEYNOTE-811
研究有获益。整体而言，胃癌免疫探索还是非常艰难的，去除化疗，目前看是不可能的。
而另辟蹊径的K药，在HER2阳性胃癌领域，会带来怎样的影响呢？
——K药对于HER2+胃癌治疗的影响——
胃癌的整体Her2阳性率较低，但HER2的表达与胃癌预后相关，研究报道了HER2阴性的肠型胃癌患者生存结局最佳，而HER2阳性的弥漫型胃癌患者生存结局最差，所以说HER2联合Lauren分型是胃癌独立预后因子。
基于ToGa的III期结果，化疗+曲妥珠单抗成为了 HER2 患者的一线治疗标准。
一线抗HER2治疗必然也存在进展，及后续检测依然会有HER2阳性的情况，此时，
曲妥珠单抗+帕妥珠单抗
再联合化疗能否让患者更获益呢？
JACOB 研究
就应运而生了：
评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗在 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌中的疗效和安全性。
最终的结果是失败的，即在现行标准一线治疗中加入帕妥珠单抗不能改善 HER2 阳性转移性胃癌患者的生存。
后续的HER2阳性胃癌患者，拉帕替尼，T-DM1 等抗 HER2 药物治疗接连失败，说明 HER2 驱动因素在乳腺癌和胃癌中可能不同。罗氏在乳腺癌领域的垄断地位在胃癌领域未得到延续。曲妥珠单抗在晚期乳腺癌跨线治疗中可以进一步的获益，但在
HER2 阳性胃癌曲妥珠单抗，跨线治疗仍有争议，缺乏高级别循证学依据。
此时，如若HER2阳性胃癌患者的一线方案变为
帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗。
——总结——
胃癌，这个Biomarker尚不统一。各国指南和共识都有差异的，又因为高度异质性和区域治疗特点，在诊断和治疗中，自然有很多值得探讨的地方。随着免疫和ADC药物的进展，虽然坎坷，却已然改写胃癌一线及后线的治疗格局。期待未来有更多可及的方案在临床上应用。
