偏差调查与CAPA是任何一个制药企业的重点,由于情况、事实和涉及的人不同,每次对质量事件的态度或事件的调查也都略有不同。尽管如此,所有调查都有相似之处,例如:有的以顺序方式执行的活动,有的以并列方式执行的活动,并且通常需要根据调查所发现的更新、更准确的信息返回之前的步骤。在本文中,将介绍制药行业偏差调查与CAPA的主要步骤。为方便读者使用,文末有偏差调查和CAPA的整套记录模板可供读者参考使用。

主要步骤的流程

1.中国GMP对偏差与CAPA的要求

2.偏差调查与CAPA的主要步骤

▲ 图1-偏差调查与CAPA的主要步骤

在正式介绍这些步骤之前先介绍几个概念以便于后续读者理解：

偏差：任何导致偏离GMP中的要求的、预期的或可接受的标准的事件、问题或其他非预期事件,不论是否关联产品。

事件：非计划的GMP范围内的事件,而且有必要进行跟踪。

Correction （改正）：为消除已发现的不合格所采取的措施。在某些情况下,立即采取的行动也可能是更正。在其他情况下,可能不会进行更正。例如,原材料必须被拒收。

CA（纠正措施）：为消除已发现的不合格或其他不期望情况的根源所采取的措施。

PA（预防措施）：为消除潜在不合格或其他潜在不期望情况的原因所采取的措施。

以上定义参考GMP指南。

（笔者注：很多药企从业人员尤其是新入行的人员,包括笔者刚接触CAPA这个概念的时候很纠结所采取的行动到底是属于CA还是PA,笔者的观点是争论行动属于CA还是PA,本身没有意义,更应该关注的是根本原因有没有找到以及所采取的措施能不能避免偏差再次发生,在早期的ISO9000中,确实是将CA和PA作为独立的条款的,但在最新的ISO9001中已经删除了PA的概念,究其原因笔者以为是因为质量管理体系的终极目的就是预防偏差或nonconformance的发生,没有必要再单独强调PA）。

以下详细介绍这几个步骤：‍

1.识别事件并编写准确合适的问题陈述

问题陈述是必不可少的,因为它可以帮助您集中调查并创建更有指导性的调查。适当的问题陈述将概述问题的基本事实：发生了什么、何时发生、在哪里发生、谁发现或报告了该事件、该事件是如何被发现的,以及有多少/多小/多大的范围问题。问题陈述还将解释问题为何重要。在问题陈述阶段应尽可能避免使用“据说”、“可能”、“我认为”等推测性的措辞,应该尽可能罗列事实或数据。表1是一份偏差/事件的启动表格模板供读者参考。

2.实施紧急措施(如果需要)

紧急措施：立即采取的使偏差对产品、服务、工艺、设备、系统、安全性影响最小化的行动,防止情况进一步恶化。

偏差有时涉及安全问题或者其他紧急的情况,必要时,偏差发生部门的主管和技术人员应当具备能力根据公司的安全程序或其他适用的程序,判断并执行偏差的紧急(即时)处置,以防止偏差继续扩大或恶化,并增强对相关潜在受影响产品的控制（例如增强放行控制等）。常见的紧急措施包括：

• 暂停生产

• 物料或产品隔离

• 物料或产品分小批

• 设备暂停使用

• 紧急避险等

第一步中表格中的案例,所采取的紧急措施是:为防止内部标准品被用于其他批次的检测,故本批标准品在调查结束之前不再使用,暂时保存于2-8摄氏度冰箱,需要使用标准品时使用其他新的标准品。

3.偏差的定级分类及汇报

偏差的汇报：偏差发生后,发生部门的主管、技术人员或其授权人员应立即向质量管理部门提供真实全面的偏差信息。GMP(2010版)第二百五十条中“立即报告主管人员及质量管理部门”的要求,GMP指南中在中给出“立即”的定义(例如:自偏差发生时起1天之内),以避免各部门在偏差程序执行过程中对“立即报告”的要求产生不同的理解。很多企业在实际执行时规定,偏差发现24小时内报告给质量管理部门。

偏差的定级分类：接到偏差报告后质量管理部门应迅速进行偏差的分类,GMP所要求的最基本的分类是针对质量影响的分类。任何偏差都应评估其对产品质量的潜在影响,企业分类是可考虑如下方面：

a.偏差的性质

b.偏差的范围大小

c.对产品质量潜在影响的程度

d.是否影响患者健康

e.是否影响注册文件

有些企业将偏差份为：critical,major,minor三个级别,有些企业仅分主要和次要偏差,需要强调的是,偏差的分类需要依据企业自身的情况确定。

以下提供笔者所在企业的偏差分类供参考：

附件A中提供了偏差定级的具体举例。

4.调查及根本原因分析

进行调查的最终步骤是确定偏差的根本原因。这一步骤是整个偏差调查和CAPA流程的重中之重。因为针对根本原因的调査是评估偏差影响和提出CAPA的前提和基础。基于对根本原因的不同理解,对偏差影响范围和程度、什么是正确的纠正预防措施(CAPA)的判断可能会大相径庭。针对不同的偏差,在部分情况下,需要有一个跨职能团队对偏差进行调査处理,以发现根本原因并评估该偏差的影响；部分情况下,偏差的调查可以在质量部门的监督下由特定的部门/人员完成。偏差调査常常需要多个领域的专业知识,并且超越单个职能部门(特别是偏差发生部门)的局限,跨职能团队的意义在于召集所有必要专业领域的人员参与调查,并且保证各个方面的问题都能得以讨论和解决。

该团队的成员通常包括下列人员：

a.生产的相关负责人

b.质量控制的相关负责人

c.注册的相关负责

d.质量保证的相关负责人

如有必要,也可引入其他领域的专业人员,例如设备工程的相关负责人和研发(或技术)的相关负责人等。但是,团队的成员不一定非得是相应部门的负责人,尤其是操作部门,可以建议其他有能力胜任的员工加入到团队中。上市许可/注册负责人的参与往往是必要的,因为偏差及其进一步的处理会影响到药品上市许可文件的符合性以及具体批次产品的可销售性。在特殊情况下,偏差调查可能需要寻求公司外部资源的帮助,例如需要进行非常特殊的检验或研究,或者需要寻求专业机构的咨询意见。跨职能团队需要评估自身的知识、能力、试验/检验设备和人力资源是否充分,必要时寻求公司管理层的支持。跨职能团队需要足够数量的有知识和能力的不同部门人员,投入足够的时间进行偏差的调査处理。公司管理层在设置部门和人员职能时应包括这一重要职责,在配置各部门人力资源时应充分考虑这一职责的需要。

在确定根本原因过程中可以使用各种工具,包括但不限于鱼骨图,亲和图等。一个经常发生的错误是很多公司将人为错误定为根本原因,但其实不是,FDA在其警告信中不止一次提醒说人为错误不属于根本原因。需要进一步调查分析人为什么会出现这个错误,这才是根本原因。

根本原因的分析流程可借鉴如下流程：

结合表1中的实例这里提供一份调查及根本原因分析的模板供参考（表2调查及根本原因分析模板）：

5.偏差影响评估

在识别根本原因的基础上,才能对偏差的影响范围和程度进行正确的评估。偏差影响评估通常包括两个主要方面：

（1）对产品质量的影响,包括但不限于：

a.对直接涉及的产品质量的影响

b.对其他产品的影响

进行偏差影响评估时应包括可能受该偏差影响,但已被销售的相关批次。

（2）对质量管理体系的影响,包括但不限于：

a.对验证状态的影响

b.对上市许可文件/注册文件的影响

c.对客户质量协议的影

这里提供偏差影响评估的表格供参考（表3：偏差影响评估表）,并依据表2中的根本原因对本次偏差的影响做评估：

偏差的两个重要指标:偏差调査处理的及时性是偏差系统能否有效运作的关键因素之一,偏差报告时限以及偏差调査和处理时限是衡量偏差调査处理的及时性的两个关键指标。

A.偏差调查报告时限：这一指标在前文已经介绍过,这里不在赘述。

B.偏差调查和处理时限:国际上通行的实践是要求及时完成对偏差的调查和处理。美国FDA在2002年针对ICHQ7A的讲座答疑中对“及时”的解释是：

我们在执行中会考虑Barr案例判决中关于‘及时’的定义,即在发生后30天内关闭一个偏差。如果在30天内不可能完成,那么写一份中期报告是明智的做法。及时是什么,完全取决于事件本身,其紧急程度或对患者健康影响的程度。如果是即将影响患者健康的情况,那么“及时”就肯定要比30天快。如果该偏差涉及一个复杂的纠正措施,那么就可能不止30天了。但是你必须从这些方面去考虑（以决定什么是及时）。要求及时完成对偏差的调查和处理,不仅是因为需要考虑事件的紧急程度和对患者健康的影响,也因为在一般情况下,拖延的时间越长,偏差发生的“第一现场”就越容易消失,调査就可能越困难；同时跨职能（跨学科）团队也将面对其他的任务,从而难以保证调查所需的资源始终不受影响。制药企业应在程序中规定关闭偏差的时限,建议不超过30天,特殊情况除外。

6.建议的CAPA计划

在确定根本原因后,下一步是制定行动计划。完成行动计划以确定将要做什么、由谁来做、如何做、在哪里做等。确保你有一份将要实施的行动清单,以便对即将发生的一切进行有效的跟进和确认。当CAPA涉及到变更时,CAPA计划应包括对变更控制编号的引用,以提供系统之间的联系。

在CAPA计划制定过程中,应确定是否需要有效性检查,以确保纠正措施达到消除已识别问题/不符合项的预期结果。

针对制定的CAPA计划,公司应该审查纠正措施/预防措施计划,以确定以下内容：

（1）建议的纠正措施和/或预防措施是否能解决相关的根本原因

（2）是否CAPA计划提供了所需行动、责任人和完成时间表的详细信息

结合前文中的案例,以下提供一个CAPA计划表格，供参考（表4）：

7.执行CAPA

CAPA行动计划批准后便是着手执行CAPA。每个CAPA行动的负责人必须在指定的截止日期前完成指定的任务。每个CAPA任务完成的客观证据必须附在CAPA记录中。证明执行CAPA的例子包括但不限于以下内容：

（1）培训记录

（2）验证报告

（3）变更申请

（4）批准的文件

以下提供一份CAPA完成的报告模板（表5）：

8.CAPA的有效性核查

有效性核查是指对action是否有效解决问题或者风险进行核查,有效性核查的一般做法是在一段时间(或其他标准)内监控问题的后续表现,以查看问题是否再次发生,或是否出现了一些意外的不利结果。

（笔者注：ASQ的CPGP参考资料里介绍说所有的CAPA都需要做有效性核查,但是笔者并不这么认为,应该依据每个公司对于偏差和CAPA的管理来确定,有些action在偏差调查阶段就可以执行并验证了,这时候就不在需要做后期的有效性核查了,再比如有些针对minor级别的CAPA行动,没有必要做有效性核查）

以下提供一份有效性核查的报告模板，供参考（表6）：

结语

药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态来确保产品的质量、安全性和有效性的。一个健全的质量保证体系是实现这一目标的前提。而偏差与CAPA是质量管理体系的一个基本要素，从监管层面来说，也是很多检查官经常检查的领域。笔者通过本篇文章简单的介绍，以期能够对从业人员建设本公司的偏差与CAPA系统有所帮助。文章结尾分享偏差调查与CAPA的缺陷项实例供大家参考：

检查实例1（偏差调查不彻底，没找到根本原因）

GMP检査过程中发现三个主要偏差：

（1）质量部门没有保证原料进行过适当的检验并正确地报告检验结果。

比如：采用Y584 -090301批的IR 图谱对进厂的Y564 -090401和 Y584 - 090701两个批号进行放行。

这样的方法是不能被接受的，同时也使人严重怀疑该工厂实验室进行分析活动的完整性和可靠性。

（2）质量部门没有履行相关职责保证工厂生产的API符合GMP要求和已建立的质量和纯度要求。

比如，质量部门没有发现实验室人员提交的IR图谱，没有代表进厂物料的真实结果。你们的答复没有关注到质量部门是否有能力控制和发现实验室文件的操纵或改变，所以是不充分的。

你们2009-09-02的回复中，表示你们已经解雇了那个实验人员，也表示你们已经

将原来的QC经理和质量经理从LIBANG的质量团队中调离。同时你们也发现了另一个类似问题，LOTY535-090601。但因为你们的答复中没有提供一个更全面的计划来确保所有有关API质量和纯度数据安全性的计划，所以也是不全面的。

（3）没有对日常检验中的原始数据处理进行充分控制。

比如，你们工厂实验室人员可以修改打印的同IR图谱有关的原始数据，我们担心缺

乏安全控制的系统可以允许这样的行为的发生。

你们回复中没有表示你们工厂将如何确保原始分析数据的完整性，只是表示采购计算机服务器用来保存和打印IR图谱。请提供所涉及的新的系统配置信息，相关新的或变更的程序和你们如何确认系统的计划。

总结：

这个例子说明该企业没有完整的偏差调査系统，或者避重就轻。实验人员修改数据是表面现象。(涉及到人员如何培训（包括实验员，复核人员，批准人员，QA人员等等），数据如何复核，记录如何检査，复核和检査中需要提供哪些原始数据，本身工作流程如何保证等等)。显然，没有意识到或回避了——缺乏系统控制手段，缺少一个有效的实验室控制系统:比如工作站的符合电子签名的验证。比如没有调査复核和批准人员的过失，没有回顾书面的设备/数据/测试批准程序的问题等等。因为没有找到真正的原因，所以只能靠开除实验人员了事。自然也就没有全面的CAPA计划和落实了。这样的偏差系统是无效的。

实例 2：FDA关于CAPA系统的警告信

VI. Failure to establish and follow adequate written procedures applicable to the quality control unit [21 CFR 211. 22]. For example, [ redacted] requires that QA verify implementation of corrective actions. Corrective action was not implemented in response to CAPA 05 - 00044，which was initiated in response to OOS investigation 05 - 1 - 2 - 0025. The OOS investigation,dated October 14，2005 identified [ redacted ] The CAPA was issued on October 18，2005 and QA verified corrective action on March 1，2006. However，the proposed corrective action，[redacted ] had not yet been implemented at that time. Effective corrective action，replacement of the scale，was not implemented until March 31，2006，after three additional out of specification prefill assays were assigned the same root cause.

分析说明：该公司的CAPA程序要求QA部要对改进措施进行跟踪核查。该公司在2005年 10月14日启动00S调查，QA在2005年10月18日签署CAPA，直到2006年3月1日QA才核查其改进措施，而此时，提议的改进措施仍然没有被实施，直到2006年3月31日才完成改进措施，在此期间又有3个批次的含量分析出现OOS，其原因被发现与第一次相同。因此，检察官认为该公司的CAPA程序没有被执行。

尽管法规并没有对采取措施的时限提出要求，但实施CAPA的目的在于纠正缺陷并防止缺陷的再次发生。上述案例中，该公司的QA 部门不能及时跟进，措施不能及时落实，导致相同缺陷反复发生，显然其CAPA系统不是有效的。

参考资料

1.GMP指南

2.PDA指南

附件A偏差定级示例

▲ 表1-偏差调查开启

▲ 表2-调查及根本原因分析

▲ 表3-偏差影响评估表

▲ 表4-CAPA计划表

▲ 表5-CAPA完成表

▲ 表6-有效性核查表

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