演讲精华 | ADC药物生产：IND/BLA审评要点及退审补发解析（上篇）

一

什么是抗体偶联药物（ADC）

抗体偶联药物（ADC）是一种新型疗法，结合了单克隆抗体的靶向功能和小分子化疗药或毒素的细胞毒性活性。单克隆抗体对癌细胞或其他靶细胞群中表达的抗原具有特异性，一般来说，抗原在正常组织中的表达量较低或不表达。然后，抗体通过化学连接子与化疗药物或毒素连接，细胞毒性分子在靶细胞内内化或在靶细胞周围的微环境中释放后，导致细胞死亡。  

二

FDA对ADC产品的监管

ADC产品作为一种生物制品受到FDA监管，也被视为一种组合产品。

“Questions and Answers on Biosimilar Development and the BPCI Act (September 2021, rev 2): Q.ll.3” 

和

“Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates (Draft February 2022)”

 这两份指南提供了有关抗体偶联药物监管的更多详细信息。

出于ADC产品的上市目的，申办方需要向FDA提交351(a)生物制剂许可申请。FDA的产品质量审评组成员包括生物制品审评员和小分子产品审评员。

ADC产品于20多年前首次在美国获批，目前，FDA已批准12款此类产品。绝大多数正在开发的ADC产品都集中在肿瘤领域。据估计，截至今年春季，正在开发的ADC产品大约有428个。

三

ADC产品临床开发的生产注意事项

支持临床开发期间的生产

在为ADC临床开发（如首次人体一期研究）准备监管申报材料时，与其他类型的重组治疗蛋白相比，申报材料的模块3部分将包括几个不同的组成部分：

一般情况下，包括多个原料药文件夹。

第一个原料药文件夹需要说明未偶联抗体的生产和控制情况。

值得注意的是，美国FDA将未偶联的单克隆抗体视为关键中间体。这样可使抗体的生产和许可完全符合良好生产规范要求。

剩余的原料药文件夹将包括连接子-有效载荷和偶联抗体的信息。

就连接子-有效载荷而言，可以引用药物主文件来获取连接子有效载荷的信息。如果没有药物主文件，则需要说明连接子和有效载荷的生产和控制，以及与这两种成分相关的杂质。此外，还需要包含将连接子和小分子与单克隆抗体偶联的生产工艺信息。

最后是药物制剂文件夹，描述产品的灌装/包装过程。

一期IND申请中应包含的生产信息  

对于未偶联的单克隆抗体，药物原液部分应列出任何其他重组治疗性单克隆抗体通常包括的所有信息。应列出有关细胞基质的建立、表征，以及对该细胞基质的任何外源性因子安全性评估的信息。还应包含有关原材料的信息。

FDA希望在一期IND中对未偶联抗体进行全面表征。还应提供未偶联抗体的放行和稳定性标准、工艺流程摘要、除病毒验证信息、分析方法说明，以及未偶联单克隆抗体至少一个月的稳定性数据，但最好有三个月的稳定性数据。

如果可以参考药物主文件来支持连接子-有效载荷的生产信息，试验性新药申请应包括一份授权书，授权书一般放在模块1中。

在模块3的DS部分，应提供连接子-有效载荷的化学结构、质量标准、连接子和有效载荷的杂质谱，以及毒理和临床批次的分析证书(CoA)。

如果没有新药主文件供参考，则应在模块3的DS部分列出连接子-有效载荷的完整生产信息。包括结构表征、杂质信息，以及使用液相色谱-质谱和一期IND。杂质谱应包括与产品相关的杂质、与工艺相关的杂质，以及任何有关立体化学的信息。

应提供连接子-有效载荷的合成方案、工艺流程说明。还应评估临床批次中与小分子药物有关的游离杂质，这些杂质应根据ICH指南或通过毒理学研究进行鉴定。

应提供质量标准、分析方法说明和足够的稳定性数据。基于相同合成路径的开发批次可为临床产品的稳定性提供良好支持数据。

此外，还应提供毒理学和临床批次的分析证书。

对于偶联抗体产品，模块3的DS部分应包括偶联过程的描述、偶联过程中使用的任何原材料、与工艺和产品相关的杂质鉴定、杂质限值，以及偶联抗体的完整表征。

应提供评估偶联抗体效力的试验，其中应包括结合试验和基于细胞的细胞毒性试验。

还应提供放行和稳定性标准、稳定性方案和稳定性数据，并提供至少一个月、最好是三个月的数据。

还需要注意的是，对于未偶联抗体和偶联抗体原液，应在一期纳入微生物负荷监测点，并收集这些微生物负荷监测点的数据和趋势。在开发过程中，这些数据可为微生物控制策略提供参考，对最终上市阶段的控制策略非常重要。

对于处于一期的药物制剂，与其他重组治疗蛋白类似，应提供辅料的说明和质量、最终制剂处方的信息、无菌灌装/包装的工艺描述、容器的信息、放行和稳定性标准。与最终制剂的其他成分类似，也应提供稳定性数据，同样，应提供至少一个月、最好是三个月的稳定性数据。

表征和控制策略  

ADC产品的表征和控制策略的制定是整个临床开发计划的重点，需要牢记一些要点: 

对产品的全部作用机制进行表征（包括与单克隆抗体Fab区域相关的结合和阻断活性）

评估抗体产品的Fc区域。若单克隆抗体是IgG1，则应评估与抗体相关的效应功能潜力，包括未偶联产品和偶联产品。对于通过突变特定氨基酸残基来排除效应功能的IgG1抗体，应确定突变对Fc区域活性的影响

在偶联前和偶联后鉴定单克隆抗体的结合活性，以评估偶联对结合活性的影响，并确保保留适当水平的活性。对于偶联产品来说，必须在一期前完成细胞毒性检测，这也是上市阶段的控制策略的必要条件

重视分析方法开发计划的管理，以便在三期研究开始前对分析方法进行优化和验证。控制策略应在临床开发过程中不断改进。根据对产品和工艺的理解，可能会发现需要将放行或稳定性检测添加到实验方案中，或将其从实验方案中删除

对于产品的

连接子-有效载荷

部分，一期的表征和控制策略应考虑以下几点：

临床批次中的游离药物和相关杂质应根据ICH指南或通过毒理学研究进行鉴定

确保毒理批次与临床批次之间保持可比的药物抗体比(DAR)

对于二期及之后的生产，需要确保连接子-有效载荷的杂质情况得到充分表征（包括对含量超过0.1%的单个杂质进行结构测定），这种表征应在关键临床试验开始前完成

在二期结束时，应该能够与FDA讨论选择连接子-有效载荷成分的起始原料。这是与FDA进行讨论的关键所在，因为在获批上市时，监管起始原料是GMP监管的实施对象

管理临床开发期间的变更 

任何类型的产品在临床开发过程中都不可避免会发生生产变更，ADC产品也不例外。在考虑生产变更时，目标应该是管理变更，以便在三期之前最终确定或尽可能接近最终的商业工艺规模。凡事预则立，不预则废。如果能对变更进行适当管理，就能大大降低生产变更导致产品质量变化的风险，同时还能保护临床开发项目中所生成所有临床数据的相关性。

关于在三期实施重大变更的问题，其中一个风险是，可能已经在三期研究中收集了安全性和有效性信息。

根据变更的性质和对产品质量的影响，可能需要在变更前和变更后的产品之间生成一些桥接数据，确保在三期临床研究中收集的所有数据都与最终确定产品的安全性和有效性相关。

临床开发过程中的生产变更始终需要进行可比性分析。

所需的可比性分析程度取决于对工艺实施的变更类型。在考虑生产变更时，尤其是在进入后期开发阶段时，在考虑变更类型，更重要的是考虑变更时间时，应进行相应的稳定性研究，以支持商业有效期。

对于小分子，连接子和连接子-有效载荷，变更后的批次应符合现有标准，并与历史批次相当。如果在变更后的产品中发现额外的杂质，则应说明杂质安全性的理由。

管理临床开发过程中的变更以及支持一般开发计划的另一个重要考虑因素是如何

管理批次间的差异性

。

未偶联单克隆抗体是一种生物产品，我们知道这种产品在不同批次之间会有差异和异质性。在临床开发过程中，应该考虑和计划捕捉产品异质性和工艺差异性。需要尝试使用多个临床单克隆抗体和偶联原液批次，来生产临床制剂批次，以便在临床研究中捕捉抗体和偶联抗体原液生产过程的差异性。

在制定质量标准，特别是支持上市申请的可接受标准时，临床批次的差异性将变得非常重要。如果只使用单一批次的未偶联单克隆抗体来生产所有临床材料，那么当试图建立可接受标准时，就会面临一些困难，因为不能让患者接触到与该单克隆抗体相关的不同水平的质量属性。