CA神刊丨肝内胆管癌治疗进展：临床医生当前和未来治疗前景概述
——CA Cancer J Clin. ——
众所周知，史上影响因子最高的期刊是神刊：CA-CANCER J CLIN，期刊全称: CA-A CANCER JOURNAL FOR CLINICIANS。2020 IF高达508.702，这一记录令无数期刊难望其项背。其高IF的原因，一方面在于发文量小，每年Article和Review几乎不超过30篇。另一方面就在于每年会发布各种重要的癌症统计数据（Cancer Statistics），得到非常高的引用。
本文是在最近查询肝胆肿瘤领域查到的最新一篇有关肝内胆管癌（ICC）的综述文章，整理如下，以飨读者。
——摘 要——
肝内胆管癌（ICC）是第二常见的原发性肝脏肿瘤，在大多数患者中仍然是一种致死性恶性肿瘤。仅有20%-30%的患者可以接受潜在治愈的手术切除治疗，并且，据文献报道，手术切除的患者使用卡培他滨辅助治疗，中位总生存期为53个月。对于70%–80%局部不可切除或远处转移性ICC的患者，系统治疗可能会延缓疾病进展，但生存期仍限于大约1年。
在过去的十年中，吉西他滨和顺铂的双化疗方案被认为是最有效的一线治疗方案，但最近使用的免疫三联疗法可能会改变这种模式。与此同时，更有效的治疗策略，包括将全身治疗与局部治疗（如放射栓塞或肝动脉灌注）相结合的那治疗方案，也在临床开发中。
分子靶向疗法，包括靶向成纤维细胞生长因子受体（FGFR）和异柠檬酸脱氢酶（IDH）的分子靶向疗法，已通过美国FDA批准，作为高达40%的具有这些基因突变型患者的二线治疗方案，目前，正在研究是否应将其纳入一线治疗。
此外，最近的数据表明，度伐利尤单抗与标准化疗联合使用可提高ICC患者的生存率。这篇综述着重于ICC治疗的当前和未来策略。
图1. ICC的治疗策略
局部胆管癌（定义为孤立的可切除肿瘤）的治疗包括切除术或肝脏导向的治疗。对于局部晚期或多病灶患者，建议采用多模式治疗方案，包括局部和全身治疗。对于系统性疾病，化疗±免疫和靶向是治疗的主要策略。
图2. 胆管癌的解剖位置
胆管癌根据不同的解剖位置可分为：肝内胆管癌（iCC）、肝门部胆管癌（pCC）、远端胆管癌（dCC）。肝内胆管癌（iCC）位于肝实质内二级胆管附近。肝门周围胆管癌（pCC）位于二级胆管与胆囊管和肝总管交界处之间。远端胆管癌（dCC）局限于胆总管，位于胆囊管插入物下方。
图3. HCC和ICC的影像学特征
造影前、动脉、门静脉和延迟期HCC和ICC的经典多相对比增强磁共振成像示例如上图所示。
HCC在动脉期表现为典型的均匀性血管过多，在门静脉期增强程度明显降低，低于正常肝实质（冲洗），在延迟期持续或更突出。HCC通常有一个包膜，它是一个薄的线性边缘，在所有阶段都持续增强。
ICC在动脉期表现为典型的非均匀性血管过多，在门静脉期和延迟期表现为非均匀性、持续性增强，大于肝实质。
——ICC的治疗——
对于ICC的治疗，依然已化疗方案为主。随着肿瘤基因测序技术的广泛应用，ICC的分子靶向治疗也得到迅速发展。而随着免疫检查点抑制剂在诸多实体肿瘤领域的研究进展，在ICC领域，也取得一定突破。由于篇幅所限，就该综述中的一些图表进行整理。
图4. 基于患者和疾病特异性的ICC治疗策略
表1. 肝内胆管癌切除术后辅助治疗作用的研究综述
表2. 已发表的评估HAI在不可切除ICC患者中作用的研究综述
表3. 肝内胆管癌患者肝动脉灌注泵化疗的临床研究现状
表4. 评估肝移植在肝内胆管癌患者中作用的临床试验
FGFR2及IDH1抑制剂治疗效果
大规模的肿瘤基因测序技术的广泛应用，已经在ICC中挖掘出大量的基因组改变。尽管只有少数获得批准，商业化应用，包括FGFR2和IDH1抑制剂，研究者对于潜在可商业化应用的其他靶点（如BRAF、HER2和IDH2）的疗效非常感兴趣。FGFR2融合在10%-15%的ICC中检测到（与pCC和dCC相比，几乎只在ICC中发现），并且倾向于出现在年轻患者中，25%的ICC患者中发现IDH1突变。
Abou‐Alfa等人报道了一项2期非随机研究的结果，该研究评估了pemigatinib在146名因吉西他滨化疗进展而无法切除或转移的胆管癌患者中的作用。研究的主要终点是FGFR2融合/重排阳性患者的ORR，次要终点包括其他FGFR2改变患者的ORR、DCR、PFS、OS、安全性和药代动力学。
与FGFR2野生型ICCs患者相比，FGFR2融合/重排患者的pemigatinib临床活性显著提高（CR，3%对0%；PR，33%对0%；SD，47%对40%；PD，15%对35%），这表明FGFR融合/重排患者是对靶向治疗最敏感的类型。中位PFS为6.9个月，中位OS为21.1个月。
类似地，Javle等人评估了BGJ398（infigridinib）在Gem化疗进展后不可切除/转移FGFR2融合阳性ICC患者中的作用。
该2期非随机研究包括61名患者，主要终点为ORR，次要终点为PFS、DCR和不良事件。中位PFS为5.8个月，ORR为15%，DCR为75%。
对于患有IDH1突变型ICC的患者，一项1期研究评估了73名IDH1突变的胆管癌患者中ivosidenib（艾伏尼布）单药治疗的效果。中位PFS为3.8个月（95%可信区间，3.6–7.3个月），6个月PFS率为40.1%（95%置信区间，28.4%–51.6%），12个月PFS为21.8%（95%置信度，12.3%–33.0%），中位OS为13.8个月（95%CI，11.1–29.3个月）。
基于这一疗效信号，Abou‐Alfa等人最近报道了ClarIDHy 3期全球双盲随机试验（NCT02989857）的结果，该试验比较了185名IDH1突变型胆管癌患者的ivosidenib（艾伏尼布）与安慰剂（92%患有转移性疾病，43%接受过两种化疗）的治疗效果。
与安慰剂相比，ivosidenib（艾伏尼布）的PFS显著改善（2.7个月[95%可信区间，1.6–4.2个月] vs 1.4个月[9%可信区间，1.4–1.6个月]；HR 0.37；95%可信区间，0.25–0.54；单侧p<.0001）；然而，在意向治疗人群中，OS在数值上有所改善，但在统计学上没有显著改善（中位OS，ivosidenib 10.3个月[95%可信区间，7.8-12.4个月]，安慰剂7.5个月[95%可信区间，4.8-11.1个月]；HR 0.79[95%可信限，0.56-11.12]；单侧p=0.09）。这一观察结果被认为是由57%的交叉引起的；经交叉调整后，安慰剂组的中位OS为5.1个月（95%可信区间，3.8–7.6个月；HR，0.49[95%可信区间，0.34–0.70]；单侧p<0.001）。
艾伏尼布耐受性良好，仅有2%的严重不良事件被认为与艾伏尼布有关，且没有治疗相关的死亡。此外，与安慰剂相比，艾伏尼布治疗组的生活质量没有下降。
免疫检查点抑制剂
近年来，免疫检查点抑制剂在ICC中发挥了一定的作用，逐步引起关注。既往，对难治性疾病中单剂或双剂免疫检查点抑制剂的研究表明，10%-20%的患者有反应，但结果并未得到监管部门的批准；然而，TOPAZ‐1试验（NCT03875235）重新燃起了人们的热情，该试验是一项3期、随机、双盲、安慰剂对照研究，比较了Gem/Cis加度伐利尤单抗与Gem/Ci加安慰剂的疗效和安全性。
度伐利尤单抗+化疗组的中位OS为12.8个月，而Gem/Cis组为11.5个月（HR，0.80；95%CI，0.66–0.97；p=0.021），中位PFS为7.2个月，Gem/CI组为5.7个月（HR，0.75；95%可信区间，0.64–0.89；p=0.001），与Gem/Cis的18.7%相比，度伐利尤单抗+化疗组ORR为26.7%。
尽管这些生存终点（特别是OS）的绝对差异非常小，但生存曲线上的拖尾效应令人鼓舞，这表明高达25%的患者在2年后仍然是存活状态，并且可能会出现细胞毒性治疗前所未有的持久反应。
其他需要解决的问题是，世界不同地区的患者是否有不同的疗效。对不同地区入选的患者进行了预先指定的疗效分组分析。与世界其他地区相比，亚洲OS的HR在数字上更低，但作者得出结论，无论地理位置如何，OS趋势都倾向于添加度伐利尤单抗。
——总 结——
ICC仍然是一种罕见但又致命的恶性肿瘤，发病率正在逐年增加。既往对于ICC的治疗，早期ICC患者主要采用外科手术切除，局部晚期或转移性ICC患者，主要使用细胞毒性药物治疗。随着分子靶向及免疫治疗的兴起，对于ICC的治疗，也强调多模式综合治疗的理念。
对于局限性和可切除ICC的患者，应将边缘阴性肝切除术和淋巴结切除术以及辅助卡培他滨作为标准治疗。在患有不可切除或转移性ICC的患者中，包括局部治疗、三联系统疗法、靶向治疗和免疫治疗在内的进展，正在临床上被广泛应用。且在最佳选择的患者中产生了令人鼓舞的结果。
尽管目前的文献支持多模式治疗的新作用以及这些替代治疗方案的使用，但仍需进一步大样本研究证据的积累，以开发更有效的治疗方法，进一步改善ICC患者的预后。
参考文献
Moris D, Palta M, Kim C, Allen PJ, Morse MA, Lidsky ME. Advances in the treatment of intrahepatic cholangiocarcinoma: An overview of the current and future therapeutic landscape for clinicians. CA Cancer J Clin. 2022 Oct 19. doi: 10.3322/caac.21759. Epub ahead of print. PMID: 36260350.
