CDE发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》

近日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）发布《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》，从而给人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品开展临床试验提供技术指导和建议。该指导原则自发布之日起施行。

截图来源：CDE官网

一、概述

干细胞指一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，在再生医学领域有广阔的应用前景。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品（以下称“干细胞相关产品”）作为重要的再生医学产品，可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。人源性干细胞衍生细胞治疗产品指由上述人源性干细胞诱导分化，或成熟体细胞转分化获得的细胞治疗产品。

干细胞相关产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面差异较大，而治疗机制和体内活性等相较传统药物更加复杂。为了获得预期治疗效果，干细胞相关产品还可能需要通过特定的给药方法或联合治疗策略来进行给药。因此，在干细胞相关产品的临床研究过程中，需要针对该类产品特点设计严谨科学的试验方案，以保护受试者安全并得到可靠的临床试验数据。

本指导原则适用于按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规进行研发和注册申报的干细胞相关产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，规范药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者（以下简称研究者）对干细胞相关产品的安全性和有效性的评价方法，并最大程度地保护受试者参加临床试验的安全和权益。

干细胞相关产品临床试验指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作形成产品后输入（或植入）人体，用于疾病防治的临床试验。体外操作包括供体的采集和运输、干细胞相关产品在体外的提取、分离、纯化、培养、扩增、体外刺激、基因编辑或基因修饰、诱导分化、冻存及复苏、运输等。

二、临床试验设计 

（一）一般考虑：1）伦理审查是保护受试者权益和安全的重要措施，涉及干细胞相关产品的临床试验项目必须进行充分的伦理审查；2）临床试验的受试人群选择应该充分评估预期获益和潜在风险，在不同的临床研究阶段，应利用已获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期。3）受试者保护和风险控制，包括受试者筛选、研究者培训和操作程序记录、研究停止规则、风险控制等内容；4）其他考虑，如个体化治疗产品的考虑、临床试验的可行性评估、非临床研究数据等。

（二）探索性临床试验 

1、探索性试验的目的。早期探索性试验，尤其是首次人体试验（FIH）的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性评估包括对潜在不良反应性质和发生率的评估及其与剂量之间关系的估计。干细胞相关产品的探索性试验设计，通常还会考虑不同于其他药品的临床安全性问题（例如体内异常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反应等）。

2、剂量选择和递增探索。1）临床起始剂量。与其他传统药物相比，干细胞相关产品的非临床研究方法受到多种因素影响，如果有可用的动物实验或体外数据，可能有助于判断初始细胞剂量的风险水平。2）剂量递增和队列规模。干细胞相关产品在FIH试验中选择剂量增幅时，应考虑非临床研究及类似产品的临床数据中剂量变化对受试者安全性和有效性的影响。3）给药方式。在FIH试验中，一般采用受试者之间设置一定间隔、逐例给药的方式，避免多个受试者同时暴露而增加安全性风险。4）最大耐受剂量。对最大耐受剂量（MTD）的摸索通常通过剂量递增设计实现。

3、探索性试验对照设置。早期探索性临床试验以观察安全性为主，对照设置的重要性不如确证性试验，如果合并用药影响本品的不良反应观察，或者在早期探索性研究中初步观察产品活性或疗效，申请人可能有必要设置对照。当临床上对疾病进程的认识尚不充分，或入组受试者的疾病严重程度差异很大时，设置平行对照组对于评价试验产品的安全性或有效性就更加重要。

4、探索性试验的其他考虑。申请人可以基于总体临床研究规划考虑早期探索性研究的设计，在早期研究中纳入有助于未来产品研发的设计要素，例如，在1期临床试验中设置有效性或体内药效学观察指标，以收集有效性的初步证据。

（三）确证性临床试验

与其它药物一样，干细胞相关产品的确证性研究（或关键研究）的目的是确认探索性研究中初步提示的安全性和疗效，为药品注册提供关键的获益/风险评估证据。确证性研究的目标人群、主要和次要终点的选择、研究持续时间、样本量估计和统计学设计等应符合具体治疗领域的一般指南要求。

1、对照和设盲。良好的随机对照试验（RCT）是确证性研究中优先推荐的设计方法，该研究方法可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价试验产品的治疗效果。对于某些适应症，可能缺少合适的对照药物，或伦理上不宜采用安慰剂作为对照药，可考虑与最佳支持性治疗进行对照。

2、疗效和安全性。在确证性临床试验中，针对适应症或目标人群选择合理的临床疗效终点是临床评价的基础，支持干细胞相关产品批准的临床试验终点通常应当是直接反映临床获益的指标，疗效指标的评价标准须与适应症相关的诊疗指南或临床共识保持一致。

三、临床试验结束后研究 

（一）临床试验受试者的长期随访。由于干细胞相关产品长期存活及持久性作用的不确定性，申请人应对临床试验期间接受治疗的所有受试者进行适当的长期随访。

（二）上市后研究或监测。申请人取得产品的上市许可后，可能有必要通过上市后观察性研究或重点监测等方式，收集真实世界中的有效性及安全性等信息，并通过药品定期安全性更新报告（PSUR）或药品再注册等途径与监管部门进行沟通。