Total Synthesis of (+)-Shearilicine
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'Come to me, all of you who are weary and carry heavy burdens, and I will give you rest. Take my yoke upon you, because I am humble and gentle at heart, and you will find rest for your souls. For my yoke is easy to bear, and the burden I give you is light.'
------Book of Matthew chapter 11. 28-30
Introduction:
Carbazonle 是一类广泛存在于具有生物活性的天然产物中的结构单元。图一A展示了一些典型的例子(Carbazole moiet is highlighted in yellow). 2019年shearilicine(图一B)首次被分离得到，类似的吲哚二萜类天然产物通过多种不同的机理，表现出对BK离子通道的强抑制作用。Shearilicine具有一个高度氧化的末端环，这个结构特色与其所具有的独特生理效应是紧密挂钩的。然而，其有限的提取数量仅仅允许对很少一部分肿瘤细胞进行研究，尽管如此，其对L5178Y以及A2780肿瘤细胞的选择性毒性还是令人眼前一亮。为了更进一步探究其杀灭肿瘤细胞的能力，以及发掘更多的生理作用，通过全合成的手段得到这个天然产物是一项迫在眉睫的任务。本文所讨论的是耶鲁大学Timothy R. Newhouse小组完成的对（+）-shearilicine的首次全合成工作。该成果发表在JACS(J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4394−4399).
Retrosynthetic Analysis:
总的来说这个分子并不复杂，一共只有四个手性中心，除了末端含氧桥环之外别的骨架并没有什么‘特殊之处’。仔细分析末端含氧桥环不难发现，通过Achmatowicz重排产物再进行一步分子内醚键形成便可以得到目标环系。左端的Carbazonle环系应当可以通过吲哚参与的分子内Heck环化得到。右端呋喃环的前体则可以通过杂原子参与的Pauson-Khand反应得到，进一步的官能团转化便可追溯到商业可得原料(R)-carvone作为起始底物，其中的手性碳作为‘chiral pool’实现不对称全合成。
首先需要引入必要的碳链，11形成的Li试剂转化为铜试剂，后者对经过TMSOTf活化(Tetrahedron Letters, 1989, 30, 7087)的环己烯酮骨架进行共轭加成以非常高的d.r.值得到了6.这个结果可以通过axial attack模型解释，在没有很大的立体位阻的前提之下，亲核试剂or亲电试剂对环状不饱和键的进攻方位一般是以axial方向为主。对于亲核性有机铜试剂来说，轨道相互作用对反应的贡献往往大于静电作用的贡献 (which means axial attack is preferred due to the better orbital interaction than equatorial attack)，此外，在该反应条件之下并不存在很大的配体，therefore, the so formed cuparate complex should be small in size, as a result of that, the degree of enegy rising in TS caused by steric repulsion should not be large (in other word, the axial attack is preferred).
Similar results can be found here: JACS, 1987, 109, 613
从下图所示的结构中不难看出，due to the additional double bond in cyclohexenone compared to cyclohexanone whcih causes a geometry change for the ring, the equatorial attack suffers from much more sever torsion strain and the degree of steric repusion for axial trajectory is partialy released. (JACS, 1987, 109, 5560)因此对于1，2-加成，环己烯酮给出较环己酮更高的axial选择性。对于1，4-加成同样的分析应当也是合适的，equatorial attack的torsion strain十分明显。
6脱除保护后形成的Li试剂直接对12形成的Pd-allylic complex 进行反应，由于Li试剂是个硬试剂，因此该试剂先攻击Pd(II)中心然后发生还原消除得到产物。该反应仍具有很高的不对称选择性，同样可以以axial进攻模型来理解（严格来说亲核加成和亲电加成反应的关键试剂的进攻轨迹存在一定的差异，二者不可100%的一概而论，但很多时候这个axial模型在二者之间是可以互相使用的，有点像英式英语和美式英语）。
在引入必要的碳链之后，使用CsF/MeOH/THF(弱碱性条件)脱除硅的同时也将酯基水解暴露出醛基。hetero-pauson-khand reaction was performed under the condition developed by Yu, et al. (J. Org. Chem. 2004, 69, 24, 8506). 通过与底物的不饱和键的配位作用，金属起到了一个结构调整的作用，使得环化反应以一种立体选择性的方式发生。DMSO作为添加剂可以促进反应的进行，具体作用机理并不明朗，a plausible rationale, see the last reference.
在完成反十氢化萘骨架的立体选择性搭建之后起始底物中的‘Chiral pool'已经充分履行了它的使命，利用下图所示的反应序列将其移除：臭氧化形成的羰基氧化物用甲醇捕获，所形成的过氧化物用二价铁处理发生一步单电子还原形成氧自由基中间体，该中间体collapse to compound 3.
这个所谓的C(SP3)-C(SP2) bond fragmentation reaction发表在2019年的Science上：Science, 2019, 17, 364(6441):681. 我在看到这篇文章之后产生了一个疑问：这么简单的序列反应怎么会如此晚的才发表在化学相关的期刊上？而且这么简单的一个序列凭什么能发到Science上？首先这个反应核心不过是利用二价铁还原过氧键产生氧自由基中间体，这个过程已经算是well understood了(Fentone reagent)，该自由基裂解为一个碳自由基然后用扔一个氢供体就得到了产物。真的是太平凡无奇，太普通了。况且该文献当中所探究的底物适用性范围其实是不够广泛的，只有那些能被臭氧裂解的C(sp2)可以在该反应上应用。更甚至早在05年的一篇Organic Synthesis上类似的反应已经被报道过了(见下图)，区别在于19年science用的是氢供体淬灭碳自由基，而05年OS用的是二价铜氧化碳自由基进而形成双键。二者的Procedure几乎完全一致。在此不多吐槽。
在将3与吲哚骨架接起来的过程中选择性移除羰基α位的质子成了一个问题。由于存在一个酸性较明显(相对羰基α位来说)的插烯位H(芳构化也是其酸性的重要贡献因素)，需要遴选合适的反应条件来实现选择性拔去酮羰基α位的氢。一般讨论的所谓‘酸性’是一个热力学术语，既然热力学上这两个氢不好区分，那就通过动力学的角度来将其区分。很明显，利用酮羰基的配位能力，将碱‘拉向’这个位置是一个合理的策略。经过实验发现(Chem is try)，Zn(TMP)2在甲苯/HMPA混合溶剂的条件下是最佳反应条件，以53%的总收率，5：1的d.r.值得到了产物9.
下一步是完成呋喃环的构筑，在引入吲哚之后，酮羰基周围十分拥挤，因此在下一步的加成反应当中，内酯环被选择性的打开，在金属的Lewis酸作用下呋喃环形成。
在8当量的ylide存在以及高温条件下，异构体混合物10转化为较为稳定的吲哚骨架在平浮键取代位置的异构体，同时发生Wittig反应。Boc是后处理的时候掉的。
在拿到2之后，便是探究关键的Pd参与的分子内Heck偶联反应的可行性了。经过配体遴选，最终确定L1为该反应的最佳配体。如TS-L1所示，为了达到最佳的轨道相互作用，在migratory insersion step (which has the highest reaction barrier in this reaction)中Pd-C与C=C在同一平面上排列，得到的含Pd(II)中间体自发芳构化得到产物15.
为了进一步了解配体在该反应中所扮演的角色，作者针对PPh3配体和L1配体为例子进行了对过渡态结构的计算并发现：在过渡态中L1配体较PPh3配体与底物的吲哚环和轴向甲基之间有更少的非键排斥作用，由于L1配体更大，使得用L1做配体时醋酸根阴离子与金属Pd的配位作用更弱，进一步使得金属Pd可以更好的和配体以及底物相互作用，此外，较远的醋酸根阴离子在空间上能更好，更多的和一些酸性氢(尽管很弱)作用，进一步降低了过渡态的势能。虽然溶剂在对反应的过渡态能量一定也有贡献，上述计算并没有考虑溶剂的作用，但还是能充分揭露出配体的结构对反应过渡态能量的影响作用。这一点是该工作的亮点所在，这也可能是对这个不复杂的分子的合成工作被JACS所接受的原因之一。
在得到15之后该工作也接近尾声，Sharpless不对称双羟化强行引入最后一个手性中心，接着在20当量的铜盐的强酸性条件下直接暴力关环完成了天然产物(+)-shearilicine的全合成。最后这个关环反应一看就知道没那么简单，在这步反应当中末端环发生了很大的构象变化，因此可以预计这步反应可能存在问题。但幸运女神站在作者这一边，抑或是他们的辛勤劳动感动了上帝，最后这步暴力反应以52%的产率得到了天然产物。
Summary:
作者通过11步的反应序列，利用chiral pool策略，以(R)-carvone为起始底物，实现了对天然产物(+)-shearilicine的不对称合成。该工作的亮点在于揭露了配体的结构在金属参与的碳碳键形成的反应中所发挥的作用。
Main reference: Total Synthesis of (+)-Shearilicine JACS, 2023, 145,4394.
For other general references, see in the content.
