默沙东M药国内首发，辉瑞、盐野义3CL蛋白酶抑制剂迎来强劲对手
最近一直出差，原本要好的咳嗽又加重了，在跟客户吃饭的餐桌上都差点咳得吐了，在回酒店的车上也是咳吐了。对于这个疾病，后遗症还是要注意，保养好身体。默沙东的新冠治疗药物——莫诺拉韦胶囊，最近的信息是后台结实的一位朋友给的，原本不想写的，但看到朋友圈，MSD已经开始招聘莫诺拉韦胶囊的销售岗了。让我突然对医药销售市场的格局产生了新的认知：追逐热点，往往产生绚烂之后的虚无感。既往内卷PD-1赛道，后来开卷ADC和双抗，更前沿的PDC和Protac和基因治疗等，入局的企业实在是少，理念大于实践，开卷不了。原本布局的新冠治疗赛道，被布洛芬给按在地上摩擦，但已经上市的一众新冠口服药物，也是箭在弦上，不得不发，只能开干。
——默沙东M药快讯——
2023年1月13日，默沙东与Ridgeback生物技术公司合作研发的抗新冠病毒口服药物莫诺拉韦胶囊(Molnupiravir，商品名：利卓瑞®)中国首发仪式由国药集团国药控股股份有限公司(以下简称“国药控股”）在外高桥保税区仓库举办。这意味着继2022年12月29日利卓瑞®获得国家药品监督管理局（NMPA）应急附条件批准后，从今天起正式供往全国各地。上海市药品监督管理局副局长郭术廷、上海市外高桥保税区管理局副局长赵宇刚、上海市外高桥保税区海关副关长戴倩、上海市食品药品检验研究院党委书记杨全、国药集团国药控股总裁刘勇、副总裁陈战宇、默沙东全球高级副总裁兼默沙东中国总裁田安娜（Anna Van Acker）等出席首发仪式。
首发仪式剪彩
2022年12月29日，国家药监局按照药品特别审批程序附条件批准默沙东新冠病毒治疗药物莫诺拉韦胶囊（商品名称：利卓瑞/LAGEVRIO，Molnupiravir），用于治疗成人伴有进展为重症高风险因素的轻至中度新型冠状病毒感染(COVID-19)患者，例如伴有高龄、肥胖或超重、慢性肾脏疾病、糖尿病、严重心血管疾病、慢性阻塞性肺疾病、活动性癌症等重症高风险因素的患者。
——盐野义与正大天晴——
2022年12月29日，中国生物制药发布公告称，公司附属公司正大天晴与平安盐野义签订独家市场推广协议。据此，正大天晴获授予Ensitrelvir在中国大陆地区的独家市场推广权，初步为期五年。
这里就牵扯到我一条之前追踪的消息：全球第二款获批的3CL蛋白酶抑制剂为日本盐野义制药研发的Ensitrelvir（Xocova），日前，盐野义发布消息称，为了在中国稳定供应已在日本获得紧急批准的新冠治疗药，该公司已与当地企业展开合作。合作方为中国大型制药企业“上海医药”旗下专门从事流通销售业务的子公司。如果新冠治疗药在中国获批，将从日本出口，并由该子公司独家负责中国市场的批发销售。
按我的理解，是上海医药旗下的流通子公司负责配送Xocova，正大天晴负责Xocova在相关诊疗机构的销售。
——辉瑞Paxlovid——
另一款全球首个获批的3CL蛋白酶抑制剂Paxlovid也频传消息，Paxlovid于今年2月在国内获批上市，此前曾以2300元/盒的价格被临时纳入医保，在医保定点医院处方Paxlovid即可享受医保报销待遇。同时，近期还有网传消息称，北京计划在各社区医院配置Paxlovid，对社区医生进行培训后，由社区医生指导辖区内新冠患者服用进行抗病毒治疗，相关费用纳入北京医保甲类报销。在近期即将举行的医保谈判中，也有传言，Paxlovid将进行降价。
综上所述，由于传播率实在是广泛，且有恐慌情绪发酵，对于最新治疗药物的快速批准势在必行。Paxlovid、Molnupiravir，Ensitrelvir已经在国内即将迎来内卷之战。辉瑞肯定是自己做P药，默沙东自己肯定开干M药，盐野义因为没有销售渠道，借助正大天晴的营销能力进行快速布局。价格战可期，但真正的疗效如何呢？这才是本号存在的目的所在，那就从已有的疗效数据上来非头对头对比吧。
——SARS-CoV-2——
SARS-CoV-2
SARS-CoV-2（新型冠状病毒）是一种有包膜的正义单链RNA病毒，基因组大小约为 29.9 kb。可以编码4个结构蛋白 (S, E, M和N) 和16个非结构蛋白 (nsp1-16)。最外层是刺突糖蛋白 (S, Spike Protein)， 刺突下面是病毒包膜：由膜糖蛋白 (M, Membrane Protein) 和小包膜糖蛋白 (E, Envelope Protein) 构成， 包膜的内部是一个RNA基因链条和核衣壳蛋白 (N, Nucleocapsid Protein) 构成的螺旋折叠结构。
SARS-CoV-2的结构
SARS-CoV-2 Spike Protein
SARS-CoV-2的Spike Protein由两个功能亚基组成：S1亚基和S2亚基。S1亚基由N端结构域 (NTD) 和受体结合结构域 (RBD) 组成。S1亚基的功能是与宿主细胞上的受体结合。S2亚基包含FP, HR1, CH, CD, HR2, TM和CT。S2亚基的功能是融合病毒和宿主细胞的细胞膜。S1和S2亚基边界处的裂解位点称为S1/S2蛋白酶裂解位点。对于所有冠状病毒，宿主蛋白酶在S2切割位点切割刺突糖蛋白，激活蛋白质，改变刺突蛋白构象，通过不可逆构象变化融合病毒和宿主细胞的膜。
Spike 蛋白与细胞结合示意图
简而言之，SARS-CoV-2是一种RNA病毒，主要通过Spike蛋白（S蛋白，突刺糖蛋白）结合宿主细胞上的细胞表面受体ACE2（血管紧张素转换酶2）。S蛋白S1亚单位的N端结构域（S1-NTD）和C端结构域（S1-CTD）都能作为受体结合域（RBD）。一般认为S1-NTD结合糖类受体，S1-CTD结合蛋白类受体。继而病毒基因组通过以下两种方式进入宿主细胞质：
病毒基因组也作为信使RNA发挥作用，通过宿主细胞机制翻译出一系列蛋白质，如3CLPro（3C样蛋白酶）、PLpro（木瓜蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶）和RdRp（RNA依赖性RNA聚合酶）。
SARS-CoV-2基因组还编码结构蛋白（S）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和核衣壳蛋白（N）。RdRP对病毒复制至关重要，因此是抗SARS-CoV-2药物的一个有吸引力的靶点。
简而言之，抗新冠病毒感染的药物作用机制可以归纳为两大类：
SARS-CoV-2的感染机制及潜在治疗靶点
SARS-CoV-2的感染机制及潜在治疗靶点
对于疫苗的相关研究，可能现阶段，更为关注的是口服特效药的进展，遂接下来，主要聚焦新冠口服药的作用机制和代表药物。
新冠口服药物的作用机制
Molnupiravir 疗效
Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。
Molnupiravir 的III期MOVe-OUT研究中期数据表明，Molnupiravir降低了约50%的住院率或死亡风险，7.3%接受Molnupiravir的患者在随机分组后的第29天住院或死亡，而安慰剂治疗的患者有14.1%。在第29天时，在接受Molnupiravir的患者中没有死亡报告，而在接受安慰剂的患者中，有8人死亡。在Molnupiravir和安慰剂组中，发生的任何级别不良事件分别为35%和40%。药物相关不良事件的发生率分别为12%和11%，与安慰剂组（3.4%）相比，Molnupiravir组（1.3%）因不良事件而停止治疗的受试者较少。
Paxlovid作用机制
早在2002年，为了应对SARS病毒（SARS-CoV-1），辉瑞公司就开始尝试研发3CL蛋白酶抑制剂，并发现其研究的产品PF-00835231，在体外实验中，它能够强力抑制SARS-CoV-1的3CL蛋白酶活性。3C样蛋白酶（3CLpro）又称主要蛋白酶（Mpro），由306个氨基酸组成，可进一步切割新冠多聚蛋白，从而产生解旋酶、RNA依赖的RNA聚合酶等相关复制元件，在病毒增殖和组装中具有重要作用。天然的3CLpro单体由三个结构域组成，两个单体相互作用形成包含底物结合位点的口袋结构。活性中心位于结构域I和II之间的缝隙中，催化位点为145位的Cys和41位的His。
SARS-CoV-2 Mpro的三维结构
SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性，这意味着它也很可能对新冠病毒的3CL蛋白酶具有强力的抑制效果。辉瑞在PF-00835231的基础上进行了结构修饰，并做成口服药物，由此推动Paxlovid进入临床。
Paxlovid疗效
2021年11月5日，辉瑞（Pfizer）公司宣布，在研口服抗病毒疗法在2/3期临床试验中显著降低新冠患者住院率和死亡风险。基于积极的临床结果，独立数据监查委员会建议提前结束临床试验。
这项2/3期临床试验在非住院新冠患者中进行，患者在新冠症状出现3天内接受治疗。试验结果显示，与安慰剂组相比，Paxlovid将患者住院或死亡的风险降低了89%。在Paxlovid组，0.8%（3/389）的患者在28天内需要住院，对照组中这一比例为7.0%（27/385）。而且，在对照组中有7名患者不幸去世，Paxlovid组这一数值则为0。
Molnupiravir与Paxlovid的比较
首先说明一点，由于是不同的试验，直接拿来对比是不严谨的。但仅从各自的试验结果来分析其有效性，似乎Paxlovid更具有优势，Paxlovid能够将住院/死亡风险降低89%，Molnupiravir只能够降低50%。另外，从原理上来说，Paxlovid直接抑制了新冠病毒RNA聚合酶的作用，阻断了病毒复制过程；而Molnupiravir并没有阻断RNA的复制，而是通过给病毒“假”的核苷类似物，来替代C和G碱基，从而生成突变的遗传物质。但突变之后的RNA所组成的变异病毒是否还有毒性，这仍然有待进一步的研究验证。
Ensitrelvir
Ensitrelvir与辉瑞Paxlovid同属于新型3CL蛋白酶抑制剂，通过选择性地抑制3CL蛋白酶从而抑制SARS-CoV-2的增殖。
在盐野义公布的Ensitrelvir IIb期研究结果中，研究者评估了各组中病毒滴度阳性的患者比例。相比安慰剂组，第4天低剂量组和高剂量组病毒滴度阳性患者比例分别下降了98.1%和94.6%，均达到显著性差异。病毒滴度阳性转阴所需时间方面，低剂量组和高剂量组较安慰剂组分别缩短了40小时和30小时，显示出迅速清除病毒的作用。
后续进行的III期临床试验结果显示，在入组的1821名轻症至中等症状患者中（无论其是否有重症化风险或是否接种过疫苗），Ensitrelvir针对奥密克戎毒株典型的COVID-19五大症状（鼻塞╱流涕、喉咙酸痛、咳嗽、发热和疲倦）均有明显改善，症状消失时间达到了主要终点，同时在次要终点病毒滴度转阴时间上也显著优于安慰剂。
在安全性方面，根据II期及III期临床试验结果，未发现有严重不良事件及副作用。同时由于Ensitrelvir不需使用其他药物作为增强剂，减少药物相互作用的风险，对可能合并其他基础疾病的老年患者的依从性较佳。
结语
新冠口服药有望与新冠疫苗、中和抗体和其它新冠疗法一起，为人们提供多重保护，遏制疫情的发展蔓延。口服小分子药物为未接种疫苗，或对疫苗反应不佳的免疫功能低下人群，提供了一种防止疾病加重的方法。期望随着疫苗接种率的提升和相关治疗药物的问世，疫情对于世界生产和生活的冲击能够早日消弥。
最后想说的是，内卷是这个时代的主旋律。为什么现在人越来越卷，从幼儿园就开始卷？因为不仅上升机会日益匮乏，已有的社会阶层还难以守住，轻易就能往下崩塌两三个层级。从中产塌入赤贫，只在一夜之间。所以每个人都在焦虑，都在卷。为什么上升机会匮乏并且阶层极易往下坍塌？因为产业外迁正在加速，社会财富在整体减少，蛋糕变小了。这种情况，短时间内不会有任何改变。在存量财富资源绞杀时代背景下去看目前医药市场的竞争，你会发现相较于以往，很多的纵横捭阖，但灿烂之后是虚无，还是找准你自己发展的赛道，持之以恒吧，马上到站了，水文一篇。明日开始正常更文。
另一类是阻止新病毒在宿主细胞内的产生，可作用的靶点如3CLPro，PLpro、RdRp等。这些靶点也是潜在抗新冠病毒感染的小分子药物常采用的靶点。如Paxlovid是3CLPro抑制剂；Molnupiravir是一种核苷类似物，作用靶点为RdRp。
一类是阻止病毒和宿主细胞结合，如S蛋白和ACE2，也是单克隆抗体药物经常采用的靶点；
在被丝氨酸蛋白酶TMPRSS2切割和激活后直接与质膜融合；
利用宿主细胞的内吞机制，内吞病毒粒子在内核体中经历一系列激活步骤。
