Verastem 靶向药物联合疗法卵巢癌【精准肿瘤资讯 11】
2023年1月24日，Verastem Oncology公布了Avutometini和Defactinib联合疗法，治疗复发性低级别液性卵巢癌（LGSOC）的RAMP-201临床试验中期分析的阳性数据和监管新进展。
KRAS突变型和KRAS野生型患者中，盲法独立审查得出的应答率及良好的安全性和耐受性，支持在复发性低级别液性卵巢癌中下一步临床试验。
公司打算申请加速批准；基于RAMP 201研究的成熟结果和确证性临床试验。
Verastem Oncology（Nasdaq: VSTM）是一家生物制药公司，致力于为癌症患者开发创新药物，其公布的进行中的RAMP 201 2期临床试验A部分中期阳性数据，评估了Avutometinib (VS-6766, RAF/MEK抑制剂)与Defactinib(FAK抑制剂)联合，治疗复发性低级别浆液性卵巢癌患者的安全性和疗效。与美国食品和药物管理局（FDA）举行富有成效的会议后，该公司还提供了监管新进展。
“正在进行的RAMP 201 2期临床试验中期数据表明，Avutometinib与Defactinib联合，在复发性低级别浆液性卵巢癌患者中产生了令人鼓舞的缓解率和良好的耐受性，”该研究全球首席研究员Susana Banerjee博士说。“Defactinib的贡献、KRAS突变和KRAS野生型患者均出现的肿瘤缩小率、迄今为止所发现的高疾病控制率，是决定采取联合治疗方案的重要因素。我们期待最终分析。”
RAMP 201 A部分中期分析结果
RAMP 201 A部分（探索性临床试验）的研究目的，是确定下一步B部分（确证性临床试验）选择Avutometinib单药治疗或Avutometinib联合Defactinib治疗。此外，评估了对KRAS突变和KRAS野生型的患者的治疗效果。A部分：将符合条件的患者随机分为Avutometinib单药治疗（n=33）或Avutometinib联合defactinib治疗（n=31）。根据中期分析的高客观应答率，确定选择Avutometinib和defactinib联合治疗作为后续临床试验方案。
总体而言，联合用药组的患者既往平均接受过4种全身综合治疗（最多为11种），其中大多数患者接受过含铂化疗、内分泌治疗和贝伐单抗治疗，约20%的患者接受过MEK抑制剂治疗。
联合研究组29例盲法独立审查（BICR）评估的患者，客观应答率（ORR）28%，KRAS突变型（n=15）和KRAS野生型（n=14）ORR分别为27%和29%。另外三例KRAS突变型患者表现出未经证实的部分应答。此外，绝大多数患者肿瘤消退，总体疾病控制率（稳定及部分缓解）为93%。
在可评估患者（n=30）中，BICR确认的单药治疗组ORR为7%。BICR单药治疗组总体疾病控制率为90%。
联合治疗和单药治疗组，没有其他安全性报告，长期安全性、耐受性良好。所有接受治疗的患者，联合用药最常见的与治疗相关的不良事件是腹泻、恶心、血肌酸激酶（CPK）升高、视力模糊、痤疮样皮炎和皮疹、疲劳和水肿，其中大多数为轻度至中度，9%因不良事件而停用。
“低级别浆液性卵巢癌是一种难治性肿瘤，迫切需要更有效和耐受性更好的治疗方案。常规化疗或激素治疗效果不理想，目前没有FDA批准的特定药物。该研究首席研究员、纪念斯隆-凯特琳癌症中心Rachel N.Grisham博士表示。“RAMP 201的中期阳性数据令人鼓舞，表明Avutometinib联合defactinib，是复发性LGSOC患者有前景的疗法。”
FDA监管新进展
Verastem首席执行官Brian Stuglik表示：“有了RAMP 201 A部分中期分析和FRAME研究令人鼓舞的结果，我们将尽快提交加速批准，包括两项试验的全部数据以及验证性研究的进展。”
关于Avutometinib（VS-6766）
Avutometinib是一种有效的双重 MEK/RAF 抑制剂，可抑制MEK与ARAF、BRAF和CRAF，通过抑制RAS通路，产生全面、更持久的抗肿瘤反应。Avutometinib目前处于后期开发阶段。
与其他MEK抑制剂相比，Avutometinib可阻断MEK激酶活性和RAF磷酸化MEK。FDA曾授予Avutometinib与Defactinib联合疗法突破性药物资格（BTD），该疗法将Verastem Oncology的RAF/MEK抑制剂avutometinib与其FAK抑制剂defactinib联合，用于治疗所有复发性低级别浆液性卵巢癌症（LGSOC），无论在一个或多个治疗方案后（包括含铂化疗）KRAS状态如何。
Verastem目前正在进行RAF/MEK抑制剂Avutometinib在RAS驱动的肿瘤中的临床试验（RAF和MEK计划）。RAMP 201是一项针对复发性LGSOC患者Avutometinib单药和联合Defactinib的临床试验。Verastem与Amgen和Mirati开展临床合作，以评估LUMAKRAS™ （Sotolasib）和KRAZATI™ （Adagrasib）与Avutometinib联合用于KRAS G12C突变NSCLC，分别作为RAMP 203和RAMP 204试验的一部分。该公司正在进行RAMP 205 1b/2期临床试验，评估Avutometinib和Defactinib与吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇联合一线治疗转移性胰腺癌患者疗效。
关于低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）
低级别浆液性卵巢癌高度复发、化疗耐药、死亡率很高。全球约有80000例LGSOC患者。30%的LGSOC患者存在KRAS基因突变。常见于45-55岁女性，中位生存期1年。随着疾病进展忍受严重的疼痛和并发症。化疗是治疗该病的标准治疗，但可选方案有限。
关于Verastem Oncology
Verastem Oncology（Nasdaq:VSTM）是一家创新型生物制药企业，致力于开发和商业化癌症治疗新药，以改善患者生活。产品管线专注于新型小分子药物，可以抑制促进肿瘤细胞生存和增殖的关键信号通路，包括RAF/MEK和FAK抑制剂。
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参考资料
Verastem Oncology Announces Positive Data and Regulatory Update from Planned Interim Analysis of Registration-Directed Phase 2 RAMP-201 Trial of Avutometinib and Defactinib in Recurrent Low-Grade Serous Ovarian Cancer - Benzinga
