Nano Lett：在脂质体腔中嵌入坚硬的纳米碗以提高脂质体稳定性

2021-12-07 09:19 作者:北科纳米 0人读过 | 我要投稿

用于肿瘤治疗的脂质体受到体内循环过程中药物泄漏的困扰。近日，Nano Letters在线发表了上海交通大学基础医学院的方超教授和University at Buffalo（State University of New York）的Jonathan F. Lovell教授合作开发的新方法，通过在脂质体腔中嵌入坚硬的纳米碗来增强活性负载的阿霉素脂质体（DOX）的稳定性。纳米碗嵌入的脂质体DOX（DOX @ NbLipo）能抵抗血浆蛋白和血流剪切力的影响，以防止药物泄漏。这种方法提高了肿瘤部位的药物递送，增强了抗肿瘤功效。与修饰脂质体表面和改善膜材组成以提高稳定性的方法相比，该方法为水溶性纳米脂质体腔设计了物理支持物。纳米碗脂质体的稳定化是一种简单有效的方法，可以改善载体的稳定性。

脂质体类药物已经在临床上应用了几十年。但是，脂质体在延长总体生存期和降低毒性方面的益处有限。一个关键问题是药物在体内的泄漏。脂质体载体在经过体内循环之后最终进入肿瘤部位。封装的细胞毒性药物的过早释放会减少药物在肿瘤部位的蓄积，并增加对健康器官的损害。Doxil的成功在一定程度上与纳米载体封装药物的出色稳定性有关。脂质体药物的泄露是由血浆蛋白（例如脂蛋白或其他调理素）和血流剪切应力引起的，这些蛋白破坏脂质体双层的完整性，导致脂质体膜的变形和通透性增加。许多因素影响着脂质体的稳定性，包括磷脂类型，药物与脂质的比率，胆固醇含量等。聚合物修饰已成为提高脂质体稳定性的重要方法，聚合物（通常为PEG）可以与脂质的头部基团共价连接，或物理吸附在脂质体的外表面，以排斥血清蛋白的吸附并调节药物的释放。聚合物还可以经过工程化，通过交联形成笼状的保护层，或者通过交联脂质双层中脂质的疏水性尾部或多层脂质体相邻脂质双层的功能化头部来提高稳定性。

显然这些方法大多数都是通过对脂质体表面进行工程设计。近年来，所谓的纳米碗具有不对称放置的单孔并在表面上开有开口，这种纳米结构在许多领域都显示出了潜力，例如能量存储，纳米马达，化学催化和药物递送。作者通过将纳米碗嵌入脂质体的水腔中设计出了更稳定的脂质体。

作者通过乳液聚合制备了聚苯乙烯纳米颗粒（〜50 nm），然后用甲基丙烯酸3-三甲氧基甲硅烷基丙基酯（MPS）改性。在另外的苯乙烯单体存在下，将MPS包衣层溶胀。然后将系统加热到70°C，以引入聚合反应过夜形成Janus结构。然后，在修饰有MPS的半球上进行选择性的二氧化硅涂覆。TEM图像显示了二氧化硅涂层在半球表面的修饰（如红色箭头所示）。作者借助高角度环形暗场（HAADF）TEM和能量色散X射线光谱（EDS）验证了二氧化硅涂层的准确修饰，证明了硅和氧元素仅位于二氧化硅涂层的半球中。将聚合物模板溶解在四氢呋喃（THF）中后，获得二氧化硅纳米碗。计算出的张开角约为90-110°。接着将纳米碗用N-（3-三甲氧基甲硅烷基丙基）二亚乙基三胺修饰以得到正胺化表面（NH2-Nanobowl）。最后在硫酸铵溶液中采用薄膜水化法将正胺化的纳米碗整合到脂质体内以制备纳米碗嵌入的脂质体。纳米粒子表面电荷由正变为负表明脂质双层在纳米碗表面的成功覆盖。