百奥泰托珠单抗生物类似药获 FDA 批准上市，国内企业进度汇总
对于托珠单抗注射液的生产和申请适应症企业来说，估计也没想到新冠导致的重症患者，会加速该产品的快速内卷。
——快讯 ——
2023年10 月 8 日，百奥泰宣布，其合作伙伴近期收到美国 FDA 通知，TOFIDENCE（BAT1806/BIIB800）(一款由百奥泰参照雅美罗® (托珠单抗) 开发的生物类似药) 静脉注射液获美国 FDA 上市批准，用于治疗中到重度类风湿性关节炎、多关节型幼年特发性关节炎、全身型幼年特发性关节炎。2023年1月7日的公开信息显示，金宇博沃润泽生物技术有限公司的治疗用生物制品托珠单抗注射液申报上市，成为继百奥泰、珠海丽珠之后第三个在国内申报上市的托珠单抗生物类似药。
——托珠单抗注射液——
托珠单抗注射液，是一款靶向白介素-6受体(IL-6R)的重组人源化单克隆抗体，可与可溶性和膜结合型IL-6受体(sIL-6R和mIL-6R)特异性结合，并抑制由sIL-6R或mIL-6R介导的信号传导。既往的研究表明，IL-6是一种促炎性细胞因子，它的释放可以诱发一系列下游的促炎症反应。研究发现，IL-6也是诱发COVID-19患者体内细胞因子风暴的重要通路，而托珠单抗有可能减轻COVID-19患者的细胞因子风暴。
具体而言，部分新冠肺炎患者出现严重并发症，包括急性呼吸窘迫综合征（ARDS），甚至进入重症监护病房（ICU）并死亡。尸检活检样本分析表明，异常宿主免疫反应和炎性细胞因子风暴是导致新冠肺炎患者高死亡率的原因。
既往研究表明，致病性T细胞和炎性单核细胞通过大量白介素6（IL-6）引发炎症风暴.因此，靶向IL-6途径的单克隆抗体可能会抑制炎症风暴。
新冠肺炎患者“炎症风暴”产生机制
Tocilizumab通过阻断IL-6受体来平息炎症风暴
共有4项随机对照研究评估了托珠单抗在住院患者中治疗 COVID-19 的疗效，包括牛津大学领导的RECOVERY试验，以及罗氏赞助的EMPACTA、COVACTA和REMDACTA试验。FDA的批准是基于RECOVERY试验以及EMPACTA试验的结果。
RECOVERY 研究
研究背景
本研究旨在评估托珠单抗对因缺氧和全身炎症住院的新冠肺炎成人患者的治疗效果。
研究方法
RECOVERY研究为一项随机、对照、开放标签研究，旨在评估英国新冠肺炎住院患者的几种可能的治疗方法；
那些有缺氧（空气中氧饱和度<92%或需要氧治疗）和全身炎症证据（C反应蛋白≥75 mg/L）的试验参与者有资格按照1:1的比例进行随机分配，与常规护理标准和静脉注射400 mg–800 mg（取决于体重）的托珠单抗进行比较，如果患者的病情没有改善，可在12–24小时后再注射第二剂托珠单抗；
Tocilizumab的具体用量
IV over 60min + usual standard care
>90kg = 800mg
>65kg & ≤90kg = 600mg
>40kg & ≤65kg = 400mg
≤40kg = 8mg/kg
2nd dose could be given 12 to 24hrs later if patient’s condition had not improved
主要研究结果是在意向治疗人群中进行评估的28天死亡率；
该试验在ISRCTN（50189673）和ClinicalTrials.gov（NCT04381936）注册。
研究结果
Trial profile
2020年4月23日至2021年1月24日，共有21550名接受RECOVERY试验的患者，其中4116名成年人参与了托珠单抗的评估，其中3385名（82%）患者接受了系统性皮质类固醇治疗；
Effect of allocation to tocilizumab on 28-day mortality (A) and discharge from hospital within 28 days of randomisation (B)
总体而言，2022名接受托珠单抗治疗的患者中有621名（31%）在28天内死亡，2094名接受常规护理的患者中，有729名（35%）在28天后死亡（比率 0.85；95% Cl 0.76–0.94；p=0.028）；
在所有预先指定的亚组患者中，包括接受全身皮质类固醇治疗的患者，均观察到一致的结果。分配给托珠单抗的患者更有可能在28天内出院（57% vs 50%；比率为1.22；1.12–1.33；p<0.0001）；
在基线时未接受有创机械通气的患者中，分配托珠单抗的患者达到有创机械通风或死亡的复合终点的可能性较小（35%对42%；风险比0.84；95%CI 0.77–0.92；p<0.0001）。
研究结论
在患有缺氧和全身炎症的住院新冠肺炎患者中，托珠单抗改善了生存率结果。
参考文献
1. J Pharmacol Exp Ther 375:127–138, October 2020.
2. Nat Struct Mol Biol. 2021 Sep;28(9):740-746.
3. L. Zhang et al., Science 10.1126/science.abb3405 (2020).
