免疫激活靶点OX40|安进在研单抗国内启动新 III 期临床

我们正处于做药的黄金时代，PD-(L)1靶点的成功，使得肿瘤免疫治疗进入史无前例的盛况。任何理论上的可成药的靶点，如CD47、LAG3、OX40、TIGIT，在资本热潮的助推下，都有大量的Biotech企业在探索。都在预测PD-(L)1之后下一个引领肿瘤免疫治疗时代的新君究竟是哪一个靶点，犹如五军之战。本文汇总介绍下OX40相关信息，以飨读者。

——快 讯——

2023年10 月 8 日，据 CDE 官网显示，安进 OX40 单抗 Rocatinlimab（AMG 451）国内启动新 III 期临床 ROCKET-ASCEND 试验（登记号：CTR20233073），这是一项旨在评估 Rocatinlimab 用于中度至重度特应性皮炎（AD）成人和青少年受试者的长期安全性、耐受性和有效性的多中心、双盲维持研究。

——OX40 介绍——

OX40 信息

英文名称：Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4上市药物数量：0中文名称：肿瘤坏死因子受体超家族成员4临床药物数量：19靶点别称：CD134，OX40L receptor最高研发阶段：临床2期

OX40 分子背景

与之前我们熟悉的PD-1，CTLA-4，以及LAG-3|比TIGIT更有希望的后PD-1时代新君？介绍的LAG-3三个免疫检查点位点抑制剂靶点相比，OX40是活化性受体。

OX40在T细胞活化后的24至72小时开始于T细胞膜表达。同时可表达于调节性T细胞（Treg）、NK细胞及NK-T细胞表面。

OX40L是OX40的配体，主要表达于抗原提呈细胞（APC），也可表达于活化的T细胞、NK细胞等。

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

OX40与OX40L的结合可增强效应T细胞、NK、NK-T细胞活性，解除Treg的免疫抑制作用，既可增强特异性免疫反应，也可增强固有免疫反应，从而增强抗肿瘤免疫。

若将PD1抑制剂的作用比作为对免疫系统“松开刹车”，那么Anti-OX40激动型抗体则是对免疫系统“踩下油门”。

——OX40单抗 临床项目——

目前，OX40激动剂已经被用于肿瘤的免疫治疗。全球有多种Anti-OX40抗体药物正在用于针对肿瘤及免疫系统疾病的临床试验，最快的已经进入临床2期。不乏有辉瑞，施贵宝，基因泰克，葛兰素史克等国际巨头，恒瑞，信达，百济神州等国内药企也有布局。

——CT150试验进展——

相比阻断型抗体，激动型抗体的早期开发更为困难，临床安全性评估更为复杂，因此激动型抗体的成功相比要艰难得多！

在OX40激动剂领域有所建树的葛兰素史克，早在15年，就与默沙东宣布启动一项 1 期临床试验，旨在对葛兰素史克 GSK3174998 作为单药治疗及与默沙东 Keytruda（pembrolizumab）合并用于标准治疗后疾病进展的局部晚期、复发或转移性实体瘤进行评价。试验项目为CT150(ENGAGE-1) 。

试验设计：

ENGAGE-1分为两部分，第1部分：采用3 + 3的设计来评估GSK998的安全性、PK、PD特性以及临床活性。Part1 共纳入46名实体瘤患者，结果显示：MTD未达到，PK特性和受体占有率呈线性关系的临界值是0.3mg/kg，所以Part2拓展队列选择了0.3mg/kg。

第2部分又分为A、B两部分，A部分GSK998联合帕博利珠单抗，继续采用3+3的设计探索联合剂量，B组选取了恶性黑色素瘤、软组织肉瘤和NSCLC三个拓展队列，探索联合治疗的疗效。

试验结果：

未接受过PD-1/L1和接受过PD-1/L1的患者均可出现临床缓解≥24 周 :Part 1 (1 PR, 1 SD; both 0.3 mg/kg) ；Part2 (2 CR, 7 PR, 9 SD; 0.01-3 mg/kg)；Part2 临床缓解与基线PD-L1表达情况无关; 包括一名恶性黑色素瘤患者PD-L1阴性接受PD-1/CTLA-4治疗后发生进展，目前达到CR(>18mo).

GSK998 +/- 帕博利珠单抗有良好的耐受性,单药疗效有限，.

联合帕博利珠单抗较帕博利珠单抗单药未达预期疗效,该结果不支持继续扩展，但研究者将继续探索其他的联合策略（如CTLA-4、TLR4、ICOS、anti-BCMA）

将继续进行OX40biomarker的探索，如OX40激动剂驱动NK细胞↑/Treg细胞↓的作用，OX40表达增加是否能提高临床疗效？

这也意味着，OX40抗体在肿瘤免疫中的联合应用还有待进一步探索。目前的数据，并不乐观。

目前，全球范围内尚未有OX40抗体获批上市。我们期待联合疗法能够早日在临床研究中得到验证，为更多患者带来创新疗法。