补剂吃一阵停一阵，可能更有效？浅析各抗衰物质的另类服用方式
* 本文旨在初步探索交流潜在抗衰物质的服用方式，无意指导用药。服用处方药请务必遵循医嘱。
目录：
类型一：顺应衰老原理
类型二：顺应补剂代谢周期
类型三：因实际需求不得不加量减次
类型四：抗衰效果不依赖于恒定浓度
类型五：存在边际效应递减可能性
近日，硅谷富豪Bryan Johnson的抗衰蓝图在媒体网络刷屏。
7个月年轻5.1岁的背后，是寻常百姓难以效仿的每年200万美金、每月数十次医疗诊断，和每日46次补剂干预。
富豪们慷慨分享，愿与民同寿，却似乎总是变相提高了抗衰行为的门槛和负担。
你可曾设想过，“老药”如维生素D，“新药”如Senolytics，“猛药”如雷帕霉素……我们其实不必紧随富豪、每日定时定点地服用，吃吃停停也能取得一样甚至更好的效果？
这可不是什么自欺欺人的心理暗示，脉冲给药（pulse dosing），正是时下抗衰届流行的、生物极客们推崇的、学者们暗暗达成共识的“续命新方式”。
脉冲给药，即“短时间内较大剂量地用药，而后停药一段时间，周而复始”。
这种不走寻常路的服用方式可能是第一次进入你的视线，但它其实并不新鲜。
心脏的脉动、激素的分泌、神经递质的释放……我们体内或大或小的生理生化活动，就在一定程度上无意识遵循着“脉冲”的规律[1]。
作为一种临床用药策略，脉冲式给予皮质类固醇已有50年应用历史。近年来还有研究陆续探索抗生素[2]、抗菌药[3]和抗癌药[4]的脉冲治疗方案，得到了诸多积极效果。
临床研究尝试间歇性、大剂量地施用某种药物，需求往往有三：降低毒副作用，改善耐药性，节约成本。
前两者也能对应很多抗衰发烧友激情买买买之下朴素而实际的隐忧：
实验只做了两星期，我真的要跟着吃半辈子？
会不会反而干扰我身体正常的抗衰功能？
我的肝肾代谢得过来吗？
效果越来越不明显了，我是不是耐药了？
……
但如果不一天天坚持下去，还有用吗？
以脉冲的形式服用所有抗衰物质未必合适，也未必能解决上述所有疑问。本文意在归纳“适合脉冲服药”的通用原则，辅以示例，为续友们提供新思路。也欢迎评论区交流、指正、补充。
如果衰老本身具有不连续性[5]，干预衰老自然也可以不连续。
衰老细胞“累积万分之五才能大幅加速衰老”的特性，和它一旦被清除后极漫长的再生成周期，天生决定了以裂解衰老细胞为目标的Senolytics[6]就是脉冲的最佳代言人。科研人员将其称为‘hit-and-run’（打完就跑）疗法。
实验室中，细胞从出现迹象到完全衰老，需要10天到数周不等；人体内出现衰老细胞的时间跨度可能更长，发现新一代Senolytics（原花青素C1）的孙宇老师曾在时光派衰老干预论坛上给出自己的猜测：“有的人不到6个月，有的人要等1、2年”。
鉴于Senolytics脱靶误伤正常细胞的潜在可能性，以及衰老细胞在伤口愈合、组织重塑等方面的积极作用[7]，适当拉长服用Senolytics的周期，可能更为安全有效。
我们更关注补剂发挥的实际效果，至于它们在体内去了哪些组织器官、经历了怎样的代谢步骤，又如何被排出，需要一定的知识门槛，往往为续友们所忽略。殊不知，有些补剂代谢周期非常漫长，每日服用或许并非最优选。
以几天前编辑部介绍的麦角硫因为例，这一冷门长寿维生素看似符合“安全标准”[8]：人体自有天然物质；每天800mg/kg也未见不良反应；已被欧盟和FDA批准为食品配料……但笔者依然不建议将其作为日常补剂，原因就在于其易在组织中蓄积，且代谢周期极漫长[9][10]。
图注：连续服用7天，在停药28天后，受试者全血样本中依然能检测到高浓度麦角硫因（且其代谢物水平仅有轻微下降）
与之相似的还有维生素D[11]。极端情况下，单次服用300000 IU可使VD中间体在血液中“超长待机”一百天，并在身体需要时转化为活性体发挥作用：
30万单位的剂量超出日推量近百倍，不缺VD的普通人学不来，也不是每个人都有条件季度检测血钙、甲状旁腺激素 (PTH) 活性等指标（注：过量VD可能伴有高血钙，并抑制甲状旁腺激素分泌）。如想抄作业：估摸着总量，想起来了吃几颗，即可。
上一类补剂可因降低服用频次而适当加量，还有些物质却因适合加量，而不得不脉冲。
可能遇到的特殊需求如：
No.1
该物质在体内分布“雨露均沾”，而我们更希望其在某一特定组织器官中起作用。
以槲皮素为例，这种常见抗衰补剂的生物利用度很低（注：意味着它很难被身体吸收），却在不少体外研究和动物实验中展现出优秀的神经保护特性[12]。为增加其通过血脑屏障[13]、达到起效浓度的机会，实际应用中不得不放大剂量。
这种行为犹如“为了追心仪的女仔，给全宿舍姑娘都送了花”，当然不能每天来一回。
No.2
该物质在不同浓度范围下，具有截然不同的作用效果[14]。
依然以槲皮素为例，不少黄酮类化合物理论上可做到“低剂量清扫SASP，高剂量清除衰老细胞”。选择补剂的出发点不同，可能需要不同的服用方案。
抗衰非一日之功，也不太可能因一时的放纵而回到原点。
续友们勤勤恳恳每日上钟，追求“连续签到奖励”，生怕体内的延寿开关被关闭了一瞬；而有一类物质，即使潇洒“断签”，也能靠着曾在体内达到的高峰，或持续的后劲，发挥长尾抗衰效应，最典型的就是雷帕霉素[15]。
图注：雷帕霉素脉冲给药示意图
有学者认为原因在于雷帕霉素的抗衰功效取决于血药浓度峰值，而非给药频率[16][17]，长期低剂量不仅容易“吃了个寂寞”，还要忍受持续低度的“药物浓度波谷”带来的副作用。也有人虽不相信雷帕霉素的副作用能靠这种简单的方式杜绝[18]，但坚信一次给药足以打破衰老的恶性循环[19]。
与之类似，短暂的蛋氨酸限制[20]足以使GH/IGF-1信号轴发生显著而持续的变化，产生与连续蛋氨酸限制相似的健康益处。内力更深厚者，去年年末Nature Aging连发两文，指出在青壮年或成年早期短暂地使用雷帕霉素[21]或激活FOXO转录因子[22]，产生的抗衰效应“到老都受用”。
我们常用“药物耐受”代指“重复使用某一药物后疗效降低甚至无效，不得不增加剂量或更换方案”。耐受现象可能是身体在刹车（接受药物信号的细胞受体被保护性地朝反方向调节），当然也可能是踩油门（越长期使用，越导致药酶活性增加，越加速药物的代谢和清除）。通常可以在停止一段时间后恢复。
很多续友借概念联想：贵价买回来的青春丸吃着吃着就没用了，是不是也耐药了？
虽然的确存在没有运动习惯的人反而更高效地激活AMPK[23]、益生菌的脉冲服用能更好地刺激免疫机能[24]等少量结果导向的研究，不过笔者认为，补剂和药物有别，非要让所有抗衰补剂对号入座，属于不讲武德。
抗衰补剂的边际效应递减，更像是身体在持续干预下发生了补偿性适应，到了健身、减肥等都会遇到的平台期。
有学者尝试用混沌理论进行解释[25]，认为衰老的根源在于复杂性丧失，定时定量吃药只会让系统更加规则、僵化和单调。而脉冲或不规律地服用抗衰补剂，相当于引入了不规则变量，迫使系统非线性运行，从而恢复生理复杂性。
除了上述讨论到的内容，脉冲服用补剂还能给自己的偷懒找理由提高容错率、减轻心理负担、带着新鲜感尝试更多补剂……相比之下，节约成本可能只是最微不足道的益处。
最后海参想说，三天打鱼两天晒网其实也是一种坚持。与其一脚油门紧随抗衰KOL，不妨给身体一些整修、消化的时间，以便更好地再次出发：
“我有一段时间没认真抗衰了，但随时都能重新开始，且再次开始时感受很好。”
—— TIMEPIE ——
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参考文献
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[2]Ibrahim, K. E., Gunderson, B. W., Hermsen, E. J., Hovde, L. B., & Rotschafer, J. C. (2004). Pharmacodynamics of Pulse Dosing versus Standard Dosing: In Vitro Metronidazole Activity against Bacteroides fragilis and Bacteroides thetaiotaomicron. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 48(11), 4195–4199. https://doi.org/10.1128/aac.48.11.4195-4199.2004
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[7]Tripathi, U., Misra, A., Tchkonia, T., & Kirkland, J. L. (2021). Impact of Senescent Cell Subtypes on Tissue Dysfunction and Repair: Importance and Research Questions. Mechanisms of ageing and development, 198, 111548. https://doi.org/10.1016/j.mad.2021.111548
[8]EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA), Turck, D., Bresson, J. L., Burlingame, B., Dean, T., Fairweather-Tait, S., Heinonen, M., Hirsch-Ernst, K. I., Mangelsdorf, I., McArdle, H. J., Naska, A., Neuhäuser-Berthold, M., Nowicka, G., Pentieva, K., Sanz, Y., Siani, A., Sjödin, A., Stern, M., Tomé, D., Vinceti, M., … van Loveren, H. (2017). Statement on the safety of synthetic l-ergothioneine as a novel food - supplementary dietary exposure and safety assessment for infants and young children, pregnant and breastfeeding women. EFSA journal. European Food Safety Authority, 15(11), e05060. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2017.5060
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[12]Wróbel-Biedrawa, D., Grabowska, K., Galanty, A., Sobolewska, D., & Podolak, I. (2022). A Flavonoid on the Brain: Quercetin as a Potential Therapeutic Agent in Central Nervous System Disorders. Life (Basel, Switzerland), 12(4), 591. https://doi.org/10.3390/life12040591
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[16]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.20.427425v1.full
[17]Miller, R. A., Harrison, D. E., Astle, C. M., Fernandez, E., Flurkey, K., Han, M., Javors, M. A., Li, X., Nadon, N. L., Nelson, J. F., Pletcher, S., Salmon, A. B., Sharp, Z. D., Van Roekel, S., Winkleman, L., & Strong, R. (2014). Rapamycin-mediated lifespan increase in mice is dose and sex dependent and metabolically distinct from dietary restriction. Aging cell, 13(3), 468–477. https://doi.org/10.1111/acel.12194
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