脊髓损伤药物治疗进展

1. 神经营养因子

神经营养因子(neurotrophin, NGF)能防止脊髓红核神经元萎缩， 增强皮质脊髓束发芽和促进红核脊髓神经通路的再生；脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)和大鼠神经营养因子 3 (neurotrophic factor 3, NT-3)能阻止轴突切断损伤的成年大鼠红核脊髓束细胞死亡， 促进皱缩再生， 神经营养因子不能通过血脑屏障， 需很长时间才能释放到中
枢神经系统。为克服此困难人们发明了分泌神经营养因子基因修饰细胞， 将这些细胞注射或用胶原基质包埋移植到中枢神经系统。应用基因修饰的 NT-3 分泌细胞治疗成年大鼠 SCI，
能恢复部分运动功能。相关研究表明， 2rBDNF 基因转染的成纤维细胞移植， 能促进大鼠急性脊髓损伤红核脊髓神经元的再生， 也能刺激慢性大鼠 SCI 的轴索再生， 恢复肢体功能 [1] 。
2. 抗氧化剂和自由基清除剂SCI

 自由基生成增多， 而内源性抗氧化剂 VitE、 VitC 及 CoQ 等减少。富含磷脂和
不饱和脂肪酸的细胞膜对脂质过氧化反应很敏感而受到损害， 膜的通透性和完整性受到破坏， 甚至引起细胞死亡。自由基还引起散血管闭塞和痉挛， 造成脊髓缺血。目前有多种抗氧化剂和自由基清除剂被应用于 SCI， 包括 VitE、 VitC、 硒、 Q10 同工酶、 皮质激素、 超氧化物歧化酶(SOD)等。但 VitE 和 VitC 不易通过血脑屏障， 降低了其实用价值。最近 21-胺类周
醇如 U-74006F 

越来越受到注意。U-74006F 是铁依赖脂质过氧化抑制物， 能促进骨髓神经功能恢复， 无糖、 盐皮质激素活性和副作用， 作用较甲基强的松龙强 100 倍， 是一种极有希望的治疗药物 [2] 。
3. 甲泼尼龙

在机体受到严重损伤刺激时， 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统被激活， 内源性可的松分泌控制过度的炎症反应。甲泼尼龙(methylprednisolone, MPSS)作为可的松的替代物， 其抗炎活性为可的松的 5 倍。美国第 2 次和第 3 次 NASCIS 表明， SCI 后一定时间内使用 MPSS有确切的的疗效， 但最近有人对 MISS 治疗 SCI 的确切疗效提出质疑。Petitjean 等 [3] 对 106例病人研究发现， SCI 后 100 天 MPSS 组与安慰剂组在运动和感觉上并无显著性差异。大量临床系统性回顾也有相似结论。因此用 MPSS 治疗急性 SC1 只能作为一种治疗选择， 并不是 SCI 治疗的标准指导方针。但大剂量 MPSS 可产生消化道出血、 脓毒血症、 肺部感染、急性类固醇性肌病、 伤口感染等副反应， 老年人中更容易发生， 因此应用时必须谨慎。
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4. 神经节苷脂神经节苷酯(Ganglioside, GM1)是广泛存在于哺乳类动物细胞膜上含糖酯的唾液酸， 对急性期神经损伤的修复及以后神经的再生都有积极的作用。GM1 能通过血脑屏障， 在神经损伤区浓度最高， 与损伤区的神经组织有高度亲和力。GM1 的作用机制：(1)保护细胞膜 Na﹢-K﹢-ATP 酶和 Ca 2﹢-ATP 酶的活性， 纠正离子失衡， 防止细胞中毒性水肿；(2)防止细胞内
Ca 2﹢聚集；(3)抑制病理性脂质过氧化反应， 减少自由基对细胞膜的损害；(4)直接嵌入受损神经细胞膜中填补膜缺损， 促使受损神经元增强自身修复能力， 打断自由基一细胞膜脂质过氧化一自由基生成这一恶性循环， 减少了自由基的生成。Geisler 等 [4] 在多中心临床研究发现GM1 的疗效与急性 SCI 的严重程度有关， 脊髓部分损伤组比脊髓完全损伤组神经功能恢复更明显。GM1 主要由肝脏代谢， 至今尚未发现有明显毒性。
5. 一氧化氮合成酶抑制剂NO 由 一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸(Catalytic nitric oxide synthase L-arginine,
LNAME)， 具有重要的生理调节功能， 主要包括：血管舒张、 神经信息的传递和细胞毒作用。病理状态下 NO 具有神经毒性， 实验表明 NO 可能参与继发性 SCI 的过程， 适当的剂量应用
NOS 抑制剂亚硝基左旋精氨酸甲酯蛛可明显减少神经元的死亡数目， 减轻继发性损伤。但也有实验表明大剂量的 LNAME 持续抑制了 NO 的释放性可导致脊髓严重缺血， 加重功能损害 [5] 。
6. 细胞外基质复合物
正常情况下细胞外基质(extracellular matrixc, ECM)中的几种分子可为局部创造良好的神经再生微环境， 引导成纤维细胞、 雪旺氏细胞和巨噬细胞迁徙到损伤脊髓部位。另外， 胶质瘢痕中的星形胶质细胞也能成为 ECM 的沉积物。如雪旺氏细胞能够合成和分泌海带氨酸调节神经再生， 肝素硫酸盐蛋白葡萄糖、 Ⅳ型胶原和周围轴索髓鞘磷脂单位都是基底层的组
成部分。这些细胞形成轴索髓鞘和髓磷脂的能力完全依靠基底层的沉积， 如果此过程被阻止，形成 ECM 复合物的条件所破坏， 就不能形成髓磷脂， 表明 ECM 蛋白能够加强神经再生 [6] 。
7. 抗凋亡治疗Yukawa 通过 TUNEL 和 DNA 蛋白提取证实 Adv-Bcl-2 基因转移 NSC-19 培养细胞， 在体内外均能减少脊髓神经细胞的凋亡。有报道证明应用凋亡的调节治疗中枢神经损伤迟发性凋亡有效， 应用激活的模仿酮肽， 通过组织病理检查和 BBB 评分表明这种酮 caspase 抑制剂能促进大鼠 SCI 后的功能恢复， 减轻组织损伤。具有抑制免疫力的药物如：环孢霉素、FK-506 可减轻继发性损伤。FK-506 抑制钙调磷酸酶活性， FK-506 治疗组 caspase-3 活性明显减低， 利于 SCI 的功能恢复 [7] 。
8. T 细胞疫苗接种髓磷脂碱蛋白作为自体抗原， 用髓磷脂碱蛋白来源的蛋白肽替代 T 细胞抗原受体结合位点的氨基酸， 通过改变肽配基免疫法治疗 SCI 能明显改善运动功能， 证明了 T 细胞疫苗
接种的可行性， 这种抗体介导的快速的 T 细胞反应， 不仅能激活和促进生理治疗反应， 还能够激发运动细胞介导的对损伤有益的反应， 如产生各种神经营养因子和细胞因子， 进行自我修复 [8] 。
9. 钠、 钾通道阻止剂细胞内钠的集聚激活电压依赖性钠通道是 SCI 继发性级联损伤主要原因之一。因此钠通道阻滞剂可以作为 SCI 治疗的靶目标之一， 目前钠通道阻滞剂利鲁唑

已进行临床试验治疗 SCI [9] 。4-氨基吡啶是一种钾通道阻滞剂， 被认为能通过增强脱髓鞘的或未损伤轴索的动作电位传导效率， 促进神经递质的释放 [10] 。

10. 中药及其他药物
10.1 人参

 实验表明体外培养的神经元应用人参皂甙 Rbl 和 Rgl 治疗， 对脊髓神经元有保护作用，减轻谷氨酸盐和红藻氨酸引起的兴奋毒性作用， 也减弱氧自由基引起的氧化应激反应 [11] 。
10.2 丹参

改善微循环、 抑制结缔组织增生、 保护脊髓神经元和神经纤维和促进组织修复、 再生
等作用， 可减轻脊髓的继发性损害程度 [12] 。
10.3 其他药物

①血小板活化因子：改善脊髓组织的血流量， 减轻脊髓组织的继发性伤害， 代表药银杏苦内酯。②利尿脱水剂：排出损伤组织中过多的细胞外液， 减轻脊髓水肿。③改善微环境药物：东莨菪碱。④二甲基亚砜：对 SCI 有保护作用， 促进细胞膜的修复。综上所述， 尽管药物治疗 SCI 取得较大进步， 但只有 MP 被肯定了临床效果而大量应用。目前研究面临不少困难， 不过相信随着研究的深入， 可能寻找到 SCI 机制中的某一个关键
核心环节或因素， 针对此核心环节或因素研究药物治疗 SCI 就可能取得巨大进展， 但这也依赖于临床验证的加强。