临床前动物实验制剂开发，医疗器械临床前动物试验研究的考虑要点（中）

以下是点评特定危险类型的主张：

1）功能与运用危险

动物试验计划尽或许模仿临床设计和运用。应当确认在运送、植入或运用器械中的一切过程，并拟定每一个过程的可接受规范。主张对每个检验规范应用半客观的评定量化表（例如李克特量表，Likert scale）。假如器械与辅佐设备一同运送或运用，则可接受规范应包含点评体系相容性的要素。评级规范应当囊括从器械预备到放置或运用甚至取回和重新放置过程中的一切过程。假如器械通过手术放置，则应描绘器械从进入体壁到终究器械操作期间的一切过程。

2）器械安全性危险

点评医疗器械的安全性危险，包含（1）生理反响：医疗器械进入机体或许会导致机械或生物负荷甚至创伤。主张在部分区域、植入位点相邻部位，甚至往返于植入位点的一切路径中确认要害的生物反响变量。强烈主张与病理学专家合作拟定试验计划。（2）无法预测的发病与逝世：应全面解释一切调查到的动物疾病和逝世案例。应取得关于这些事情是否与器械有关的完好的支撑依据。兽医临床成果的陈说有必要有适当的证据、记载和陈说的支撑。假如逝世或疾病或许间接归因于该器械，则应讨论这种情况的病因。点评包含术后、中期和终期临床病理学，包含血化学、血液学和附有试验室参阅规模值的凝血概略、印象陈说和用于特定点评的病例陈说（例如电生理学、行为学和神经学点评）等等。（3）下流的和全身反响：主张点评该器械是否对远离放置/植入或运用的部位有影响。假如认为所点评器械有这类潜在危险，那么研讨意图应包含点评其他安排（如血液触摸器械的下流安排，或其它相关的终端器官安排）。这些或许会成为证明器械及其运送体系潜在全身影响的一部分证据。假如这些问题或许存在，应拟定计划来点评受影响的安排数量、程度以及是否会导致功用性障碍。

3）隶属器械和设备危险

某些受试品常常与某些特定的隶属设备或部件结合运用。当试验器械有必要与附件一同运用时，这些附件有时被描绘为试验体系的一部分。在这种情况下，应考虑动物试验研讨中运用的任何隶属器械是否与试验器械完全分离，或者隶属器械是否将与受试品一同上市销售；以及器械的终究标签是否包含隶属器械选择或运用的阐明。

主张在试验动物中点评/测验医疗器械的办法和资料应与运用在现代兽医和医院中的办法类似。监测和干涉战略应依据兽医和专业人员以往的经历。一旦确认动物试验研讨中能够处理的失败形式和影响要素，则应拟定动物试验计划以处理每项已辨认的危险，并规则监测、干涉措施和成果点评的频次和类型。

试验计划应通过项目委托方认可赞同，并由专题负责人签名并签署日期。试验计划一旦确认，参加研讨的工作人员应当严格执行试验计划和相应的规范操作规程，参照《药物非临床研讨质量管理规范》第三十条的要求施行[2]。

6.2 研讨日程（进度表）拟定

主张依据已知危险和器械运用的估计成果来拟定针对研讨项意图要害干涉和时刻点的日程。这些时刻点一般包含（1）对器械功能和/或动物反响进行全面表征、植入和中间查看检测；（2）器械的取出（假如是植入物）；（3）全面剖析任何取出的安排；（4）安排制备；（5）起草和签署终究书面陈说。

主张质量确保部门或者团队了解这些要害项目日程，以便安排中期试验监测和查看。因为医疗器械或许的侵袭性和动物存活时刻上的差异，研讨期间或许需求依据临时数据调整这些参数。例如，假如早于预期时刻点检测到不良成果，则应考虑改善调查和器械取出的时刻表，以避免丢失有用的数据。

6.3 动物试验施行

1）动物试验分组

主张在动物试验设计中设置一个对照组，或解释为什么不设置对照组。此外，应运用满足数量的动物来支撑医疗器械安全性和功能的验证成果。动物数量的确认最好在台架测验和器械的迭代研讨完结之后。研讨中动物的数量应依据合理的科学依据，并考虑到模型的难度，以及是否可在一只动物中合理研讨一种或多种受试物和对照品。依据经历，较高级物种（例如，绵羊、山羊、非人灵长类动物）的典型动物试验研讨一般每组/时刻点有3~9只动物。可是，在任何情况下，计划中都应供给所用动物数量的科学依据。

2）饲料、水和基础资源管理

主张动物试验研讨的施行人员预先确认饲料类型和数量，指定笼子的尺度，且在圈养状态下饲料容器的位置和数量应该足够。还应考虑遵从养殖约束特殊规则的其他研讨规范。

动物体重的下降有时很难解释，这使得很难确认体重的下降是否与器械相关。因而，应确保对动物个别特别是圈养动物进行接连监测，记载食欲、进食量和饮水量、排尿和排便的详细情况。欺负和资源独占构成的热量摄入量或液体摄入量降低一般会导致体重减轻。

在缓慢（长周期）研讨中，入组的动物（如反刍动物）一般被转移到更典型的农业养殖环境中，允许动物在开放草场放牧和/或喂养干草作为其饮食的组成部分。动物试验研讨机构应确保草场没有潜在的有毒植物、寄生虫卵和其他潜在污染物，并且草场的条件（土壤、草地）契合动物的营养需求，包含矿物质。一些物种或许对土壤中有机矿物质不平衡很灵敏（例如，羊对铜和钼不平衡灵敏），这或许会不经意地导致中毒（铜对羊的毒性）。生长促进剂，如莫能菌素是另一种常见的无意的毒性来历，这是因为定量制造中的错误或给一个物种喂养另一个物种的配比构成的。有必要定时查看饲料和水，以确保已知或许搅扰研讨的污染物不会超出计划规则的水平。动物试验研讨机构应认识到这些潜在问题，并在编写规范操作规程时处理这些问题，这些程序涉及定时测验水和饲猜中潜在的污染物、草场土壤和植物的营养平衡、训练员工阅读配给标签及喂特定物种相应的配比等

3）调查期

主张遵从兽医护理规范[9, 11-17]。例如，试验动物监控频率和强度应确保能对由器械构成的已知危险进行充分剖析，这些监控参数应当与研讨机构的兽医一同确认。这种监测不仅出于人道的原因，它也能够帮助我们依据或许归因于该器械的要素分类常见的自发症状。要点评的重要特性指标包含但不限于（1）呼吸频率、形式和深度；（2）血压；（3）心率和脉息特征；（4）静息和运动时黏膜色彩；（5）姿态；（6）精神状态；（7）步态；（8）是否存在腹部、膀胱或肠胀大。

下面供给了关于动物试验研讨监测的详细主张：（1）术中监测：术中和术后对心率、心电图、血压和血气的监测有助于取得活跃成果。（2）急性（短期）研讨：主张盯梢记载生命体征，如手术时记载的心律、呼吸频率、脉息和血压。这些信息应与植入、放置或运用设备、造影剂或其他设备相关资料的时刻相关联，并在麻醉和手术记载中注明。（3）缓慢（长时刻）研讨：缓慢研讨包含如下不同时期：①术后护理：主张遵从目前的试验室试验动物护理规范，坚持动物体温正常，尽量削减痛苦和感染，并供给足够的液体和电解质[10, 16-20]。获取动物生理信息的质量应与人类护理和恢复中所取得的信息相类似。此外，还应树立一个规范点评形式来操控压力变量，以监测痛苦和体温，并依据中期成果辅导额定的保温和止痛药运用。②中期调查：在动物从初始手术过程中恢复，监测器械相关危险期间，主张每天至少在喂养时刻监测两次，以便在活动时调查它们。同时，主张咨询兽医并拟定体重监测计划。应考虑将体重评分作为定时调查动物的辅佐手段[13, 21-24]。假如研讨涉及搜集临床生化检测数据或更先进的确诊，主张拟定规范操作规程以便在需求时指定一种不搅扰器械的化学干涉办法。③终期研讨期：主张试验计划应包含终期研讨的细节，并包含查看、采集和安排处理的一切办法。详细计划应包含终点检验的办法、完结活体放射线剖析和成像剖析的陈说(假如适用）、确认终究体重和机体评分的办法。④尸体解剖和点评：不良事情或许会出现在临床或亚临床期。因而，主张在研讨中归入全面的体系性尸检，包含安排搜集和保存，以进行安排病理学查看。所得信息可协助确认不良事情与器械的相关性。

4）尸检印象和点评办法

（1）植入物印象（如放射印象、microCT）：在预备器械的安排病理剖析之前，宜考虑是否进行植入物结构完好性剖析，这将有助于确认器械安全性。

（2）扫描电子显微镜（SEM）：主张运用扫描电子显微镜对取出的植入器械外表进行充分剖析。

（3）安排形态计量剖析：因为对急性和缓慢生物反响的正确诠释对安全性点评至关重要，尤其是在缺少临床数据的情况下。主张在确认安排形态计量剖析的安排样本预备办法时听取兽医或临床病理学专家的定见。除此之外，主张预先树立客观办法来点评和剖析一切安排损伤和炎症。点评应考虑的点评指标，如炎症、血管生成、钙化、蛋白多糖/胶原蛋白和纤维蛋白/血栓等。

（4）部分和下流安排点评：大多数器械（包含植入物和运送体系组件）都具有从器械的结构元素或涂层中构成栓塞微粒或微血栓的潜在能力，影响调查成果，例如与血液触摸的器械导致的压力性坏死和周围安排或上/下流安排炎症的调查。假如存在上游栓塞的危险，应打开颅盖并做大脑切片。假如危险剖析中确认了器械的潜在危险，主张病理学研讨应包含上/下流和周围安排的体系性点评。