胆管癌靶向药获FDA加速批准上市，一文梳理FGFR抑制剂概况
肝内胆管癌近年来的分子分型及靶向治疗药物的进展，明显快于肝细胞癌，随着FGFR2、IDH1等抑制剂的上市，胆管癌的肿瘤精准治疗时代开启。
——药 讯——
美东时间2022年9月30日，FDA加速批准 futibatinib (Lytgobi，Taiho Oncology, Inc) 用于既往治疗过的伴有FGFR2基因融合或重排的不可切除的局部晚期或转移性肝内胆管癌成年患者。
Futibatinib于2021年获得FDA的突破性治疗指定，另外，基于2021美国癌症研究协会会议（AACR）上公布的临床试验结果 ，于2022年3月获得FDA的优先审查，用于治疗既往治疗过的局部晚期和转移性胆管癌患者。
图1. FDA批准futibatinib上市
适应症的加速批准是基于TAS-120-101（NCT02052778）的研究结果，TAS-120-101是一项多中心、开放性、单臂试验，纳入了103名既往接受过治疗的无法切除、局部进展或转移性肝内胆管癌患者，伴有FGFR2基因融合或重排。使用二代基因测序技术确定是否存在FGFR2基因融合或重排，患者每天口服 futibatinib 20mg一次，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。
疗效数据：futibatinib的ORR为42%，mDOR为9.7个月（95%CI:7.6，17.1）。
安全性数据：futibatinib导致的发生率≥20%的不良事件（AEs），最常见的是指甲毒性、肌肉骨骼疼痛、便秘、腹泻、疲劳、口干、脱发、口腔炎、腹痛、皮肤干燥、关节痛、口吃困难、眼干、恶心、食欲减退、尿路感染、掌跖红感觉异常综合征和呕吐。
胆管癌是一种罕见的恶性肿瘤，主要见于65岁以上的人群。大约10-16%的胆管癌患者发生FGFR2基因重排或融合，导致肿瘤增殖。吉西他滨/顺铂治疗失败后，患者缺少有效的治疗方法，通常二线治疗的客观缓解率（ORR）低于10%，中位无进展生存期（mPFS）约为3个月，中位总生存期（mOS）为6-7个月。
Futibatinib是一款口服、高选择性、不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，对FGFR1-4均有很好的抑制作用。该药物通过与FGFR1-4的ATP结合口袋相结合，抑制FGFR介导的信号传导，从而减少肿瘤细胞增殖并加速FGFR基因突变的肿瘤细胞死亡。
图2. Futibatinib化学结构
此外，futibatinib还在拓展多项适应症，包括尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌和非小细胞肺癌等。
——肝内胆管癌流行病学和治疗现状——
肝内肝胆管（ICC）属于肝癌的一种，约占10-15%，国内指南将ICC的管理和治疗放置在胆道而行肿瘤（BTC）中。BTC是仅次于肝细胞癌的第二常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的2%。BTC根据其解剖起源分为肝内（iCCA）、肝门周围或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然总体而言，BTC是相对罕见肿瘤，约占整个消化道肿瘤的3%，但相较于肝细胞癌，胆道恶性肿瘤，在免疫和精准靶向药物领域进展同样迅速，且基因突变型的靶向治疗进展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝细胞癌（HCC），值得仔细梳理下。
图3. 来自于自制幻灯
化疗为主
既往的BTC治疗，还是以吉西他滨为主的化疗治疗为主：吉西他滨+顺铂、吉西他滨+奥沙利铂。免疫近年来在诸多实体瘤领域取得突破，但在BTC领域，进展缓慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，实现了免疫联合化疗方案在晚期BTC一线治疗的突破。该研究是全球第一个评估晚期BTC一线免疫疗法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大会上公布了阳性结果外，在2022ASCO大会上发表了地区亚组分析和患者生活质量结果。目前已经获得适应症批准和指南推荐。
图4. BTC的药物研发进展
图5. BTC系统治疗时间轴
靶向药物进展
BTC亚型的基因突变，在很大程度上是重叠的，但iCCA的IDH1/2突变频率很高（10-22%），在10-15%的患者中几乎只发生FGFR2融合。靶向治疗在ICC进展缓慢，2020年4月，FDA加速批准Pemigatinib（FGFR1-3抑制剂，佩米替尼，Incyte公司研发）上市，开启了ICC靶向治疗的新时代。2022年3月，佩米替尼又获NMPA批准。但目前价格较贵，患者负担压力较重。但无疑也是ICC领域靶向治疗的突破。
图6. BTC的基因组异质性
图7. BTC靶向治疗研究试验汇总
本次主要聚焦FGFR（成纤维细胞生长因子受体）靶点药物进展。
——FGFR靶点梳理——
FGF/FGFR信号传导通路包括RAS-RAF-MAPK、PI3K-AKT、信号转导子和转录激活子（STAT）以及磷脂酶Cγ（PLCγ）等，这些通路是正常细胞生长分化所必需的，几乎存在于所有器官的发育、血管的生成以及淋巴管的生成当中，是人体最重要的通路之一。
FGFR家族包括四种受体酪氨酸激酶（RTKs），即FGFR1至FGFR4。FGFR1-4共享类似的结构组织。第五名成员，FGFR5（也称为FGFRL1），保留配体结合能力，但缺乏细胞内催化域。FGF家族“成员”数量高达18种以上，通过四个重要基因(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)激活。
图8. FGFR在肿瘤中的信号通路
有研究指出，FGFR 1~3突变在胆管癌中约占11%~45%，因而成为了现在靶向药物治疗肝内胆管癌最重要的研究方向之一。
FGFR是目前靶向药物研发的一个热门靶点，竞争相对比较激烈，目前国内外多家企业布局，相信随着企业的不断努力，未来会有更多的FGFR靶向药物获批问世。
参考文献
Cancers 2022, 14, 1800. https://doi.org/10.3390/cancers14071800
J Exp Clin Cancer Res. 2021 Nov 3;40(1):345. doi: 10.1186/s13046-021-02156-6.
