Justin Bieber的心理医生：咖啡因杀死大脑

来自up to date循证医学数据库，因为是收费的所以我没法直接上链接，大家有兴趣可以看下

咖啡因和含咖啡因饮料的益处与风险

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Authors:Bryan Bordeaux, DO, MPHHarris R Lieberman, PhDSection Editor:David Seres, MDDeputy Editor:Lisa Kunins, MD

译审:赖春涛, 主任医师

Contributor Disclosures

我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。

文献评审有效期至： 2021-10. | 专题最后更新日期： 2020-09-24.

引言

含有咖啡因的咖啡和茶是世界上最常用且社会接受度最高的刺激性物质。全世界约90%的成年人会每日摄入咖啡因。天然的咖啡和茶都含有多种可能有利于和有害于健康的化学成分，包括咖啡因和抗氧化物质(如多酚类、儿茶素类和黄酮类)。

有关咖啡因健康益处和风险的数据大部分都来自观察性研究，其中的健康结局以参与者自行报告的含咖啡因饮料和食物摄入情况为依据。因此难以确定咖啡因本身是否为致病原因，也难以排除残余混杂因素。现有证据尚不足以确定是应该鼓励还是反对日常饮用咖啡和/或茶。咖啡因会对神经精神系统、心血管系统、内分泌系统和胃肠道系统产生多种全身性影响。遗传因素、年龄、性别、用药及其他环境暴露都可能会改变咖啡因对健康的影响。

本专题将着重介绍咖啡因和含咖啡因饮料对各种问题的影响，包括胰岛素抵抗、癌症和全因死亡率。咖啡因对心血管系统的具体影响以及对妊娠的作用都将单独讨论。(参见 “咖啡因和含咖啡因饮料对心血管的影响”和 “妊娠期营养”)

摄入

安全水平 — 对于大多数成人，每日摄入不超过400mg咖啡因似乎没有害处[1-3]。表中列出了常见的含咖啡因饮料及咖啡因平均含量(表 1)。

关于儿童和青少年的咖啡因安全摄入量，现有数据有限。一项系统评价发现，每日摄入2.5mg/kg咖啡因不会引起不良反应[3]。需要提醒年轻成人注意不要过量饮用含咖啡因的能量饮料，也不要将这种饮料与其他物质混合摄入。(参见下文‘依赖和滥用’)

咖啡和茶 — 每日饮用咖啡的美国人超过1.5亿，使咖啡成为了重要的环境暴露因素。在发达国家中，咖啡比茶更受欢迎，特别是欧洲(英国和爱尔兰除外)、澳大利亚和美洲。这些国家的咖啡消费量占全球总量的71.5%[4]。

美国成人平均咖啡摄入量约为一日2杯，大致相当于280mg咖啡因，但不同咖啡的咖啡因含量有很大差别(表 1)。部分研究者认为每日摄入至少4杯咖啡属于“重度咖啡饮用”[5]。在美国，男性的咖啡摄入量多于女性，吸烟者的摄入量多于非吸烟者，白种人的摄入量远多于非洲裔美国人[6,7]。

美国的茶叶消费量正在增加，且在不同的茶叶间存在巨大差异。其中红茶占茶消费总量的87%，绿茶占12.5%，其余是乌龙茶和草本茶[8]。而亚洲和南锥地区(阿根廷、智利、巴拉圭和乌拉圭)都更青睐饮茶，当地的茶叶消费量占全球总量的76.6%[4]。茶在世界上的消耗量仅次于水，而且总消耗量是咖啡的3倍[4]。不同茶叶的咖啡因含量各异(表 1)。

咖啡和红茶常与奶油、糖和/或牛奶混合饮用。奶精往往含有部分氢化的油脂，会在大量使用时大幅度提高饮食反式脂肪酸[9]。饮用时加糖可能会加重膳食血糖负荷，从而抵消含咖啡因饮料的一些潜在益处[10]。糖和奶精可能还会降低这类饮料中抗氧化物质的浓度[11]。但还没有报告说明牛奶或其他添加剂是否会改变咖啡或茶叶对疾病终点的影响。

软饮料 — 含咖啡因软饮料也是咖啡因的重要来源(表 1)，对儿童而言尤其如此。一些通常公认不含咖啡因的软饮料实际上含有咖啡因，如某些柠檬-青柠和橙味软饮料。

能量饮料和能量补充剂 — 其他含咖啡因的饮料包括能量饮料和能量补充剂。每份能量饮料通常含有100-200mg咖啡因，但有些饮品含量更高。此类饮品的消费者通常为男性青少年和年轻成人[12]。能量补充剂的分量很小，因此咖啡因含量特别高(约为200mg)。从2004年到2010年，含咖啡因能量饮料的消费量和滥用能量饮料所致咖啡因中毒都有所增加，在男性青少年群体中尤其明显[12]。现有数百种不同品牌的含咖啡因能量饮料，每罐或每瓶饮料的咖啡因含量为50mg到超过500mg[13]。病例研究显示，在含咖啡因能量饮料导致严重不良事件的成人中(如心房颤动和癫痫发作)，每日摄入的咖啡因总量超过480mg[14]。(参见 “咖啡因和含咖啡因饮料对心血管的影响”，关于‘心律失常’一节)

其他形式 — 咖啡因还可作为非处方药，某些膳食补充剂中也常有添加。根据提交至美国FDA的报告，某些补充剂会引起严重不良事件，尤其是用于锻炼或减重的补充剂。这些补充剂通常都含有咖啡因，某些心血管不良反应可能就是因为补充剂中的咖啡因含量过高[15]。但由于FDA报告系统的性质，并不能明确这些不良事件就是咖啡因引起的[16]。(参见 “Nutritional and non-medication supplements permitted for performance enhancement”, section on ‘Caffeine’)

粉状咖啡因的纯度为100%，可导致意外过量[17]。巧克力和咖啡味冰淇淋中可能也有少量咖啡因(表 1)。

咖啡因的代谢

咖啡因在胃肠道里迅速吸收，并在肝脏中通过细胞色素P450 1A2酶(CYP1A2)脱甲基化[18,19]。CYP1A2酶不足会导致咖啡因代谢受损和咖啡因半衰期延长[19]。CYP1A2通路存在遗传多态性，这可能在一定程度上解释了为什么有关咖啡及其健康影响的研究未能得出一致结果。

咖啡因的生理学 — 咖啡因是中枢和周围神经系统腺苷受体的强效拮抗剂，可刺激释放兴奋性神经递质[20]。咖啡因是通过对腺苷受体的作用来产生行为效应[21]。

除了咖啡因，咖啡和茶中的其他成分也具有药理作用。现已发现：

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咖啡和红茶中都有绿原酸，它可增加血浆中的型半胱氨酸浓度[22,23]。此外，咖啡中的多酚类(如咖啡酸和绿原酸)会以剂量依赖性方式抑制DNA甲基化，这会阻止肿瘤发生过程中的肿瘤抑制蛋白和DNA修复酶下调[24]。

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未过滤的咖啡含有二萜类化合物，可升高血浆中LDL-C并降低HDL-C[25]。

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让大鼠肝脏细胞暴露于咖啡的体外研究证实，咖啡可诱导其产生对抗氧化损伤的解毒酶(如谷胱甘肽S-转移酶)[26]。

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除咖啡因之外，咖啡中还有尚未识别的成分可以激活交感神经系统，也可能会升高血压[27]。这种作用短暂，且发生者一般不经常饮用咖啡。

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咖啡、可可饮料和茶中的其他抗氧化物质可能有益[28,29]。抗氧化物质能够通过咖啡过滤器。

咖啡因与药物的相互作用 — 虽然有数据显示摄入咖啡或含咖啡成分的产品会干扰膳食和药品的吸收和代谢，但现有证据大多来自小型研究。

溴醋茶碱、多索茶碱和司替戊醇会与咖啡因发生强烈的相互作用，使用这些药物的患者应完全避免含咖啡因的产品。很多更常用的处方药与咖啡因有较弱的相互作用，包括托莫西汀、安非他酮、环丙沙星、氯氮平、利奈唑胺、锂和替扎尼定；摄入中等量的咖啡因(相当于一日1-2杯咖啡)不太可能导致严重的药物相互作用，但对于咖啡摄入量更高的患者，医生在开具这些药物时应谨慎。

此外，咖啡会减少阿仑膦酸钠[30,31]和铁[32,33]的吸收。

对健康的特殊影响

解读咖啡因相关研究时须牢记：咖啡因对生理和行为的影响有剂量依赖性。此外，关于咖啡因的流行病学研究可能受多种混杂变量的影响：健康人摄入咖啡因的可能性比不健康者高；咖啡因摄入与吸烟高度相关，因此在有关咖啡因的流行病学研究和实验研究中都应仔细控制并测定吸烟情况。

认知/神经精神影响 — 咖啡因会对认知和情绪产生急性和慢性影响[20]。但其影响随研究人群以及咖啡因摄入量和持续时间而异。休息后摄入低剂量或中等剂量的咖啡因(30-300mg)能够改善警觉性和反应时间[34-38]。对于睡眠不足者，咖啡因可对多种功能产生积极影响，包括学习和决策能力，以及真实世界活动能力，如驾驶机动车和飞机[21,39-42]。时常饮用茶和咖啡的人在各种认知能力测试中都表现更好，如反应时间和视觉-空间推理能力[43]。

警觉性 — 摄入咖啡因可增强警觉性、精力和注意力，在疲劳或晚上工作的人中尤其明显[44-46]。这很可能就是为什么很多人要时常摄入咖啡因的原因。

咖啡因能够缓解睡眠剥夺对各种认知功能的不良影响[21,37,47,48]。一项系统评价通过13项针对时差或轮班工作睡眠障碍患者的随机试验发现，与安慰剂相比，咖啡因能够显著改善概念形成能力、推理能力、记忆力、定向力、注意力和知觉[49]。咖啡因的防止错误能力也优于安慰剂，且与其他积极干预措施(如使用莫达非尼或亮光)相似。

头痛 — 咖啡因有显著的缓解或引起头痛症状的药理学作用。咖啡因因具有镇痛作用而长期用于治疗头痛，一般是单独使用或与其他药物合用。随机试验发现，对于紧张性头痛和偏头痛，含咖啡因的复方药物(阿司匹林、对乙酰氨基酚和咖啡因)比单用对乙酰氨基酚或低剂量布洛芬有效[50,51]。(参见 “成人紧张型头痛的急性期治疗”，关于‘含咖啡因的复方镇痛药’一节和 “成人偏头痛的急性期治疗”)

时常摄入咖啡因与慢性偏头痛和镇痛药反弹性头痛相关。一项病例对照研究发现，与未时常摄入咖啡因的患者相比，每日摄入咖啡因的患者更有可能患慢性偏头痛(OR 2.9，95%CI 1.5-5.3)和镇痛药反弹性头痛(OR 2.2，95%CI 1.2-3.9)[52]。头痛是最常见的咖啡因戒断症状。(参见下文‘咖啡因戒断’和 “药物过度使用性头痛的病因、临床特征和诊断”)

帕金森病 — 已经有几项研究探讨了咖啡或茶与帕金森病风险的关联[53-55]。一项meta分析发现摄入咖啡或茶与帕金森病风险降低存在剂量-反应性关系[55]。尚不清楚咖啡因预防帕金森病的机制。

咖啡因在接受绝经后激素治疗的女性中不仅没有这种可能的保护作用，而且似乎反而会增加帕金森病的风险，表明咖啡和激素使用之间存在相互作用[56,57]。在护士健康研究(Nurses' Health Study)的绝经后激素治疗使用者中，大量摄入咖啡(≥6杯)与帕金森病风险增加至4倍有关[57]。

阿尔茨海默病 — 仅有少数几项研究检验过咖啡和阿尔茨海默病的关系。一项汇总分析通过有关咖啡和阿尔茨海默病的2项队列研究和2项病例对照研究发现，咖啡摄入与微弱的阿尔茨海默病预防作用有关(RR 0.70，95%CI 0.55-0.90)[58]。阿尔茨海默病转基因小鼠试验的数据也支持这些结果，其表明补充咖啡因与阿尔茨海默病的风险降低或延缓有关[59]。

精神科 — 摄入咖啡因与多种精神症状和精神障碍有关，但尚无证据表明存在因果关系。在健康志愿者中，急性咖啡因摄入与焦虑、神经质、失眠、易激惹甚至惊恐发作有关[60,61]。已有焦虑障碍的患者可能更容易在摄入咖啡因后产生焦虑[62]。美国的一项研究纳入了3600多对成年双胞胎，发现咖啡因摄入与广泛性焦虑障碍、抑郁、惊恐障碍、反社会行为和物质滥用的患病率升高相关，尤其是大量摄入咖啡因者(每日>5杯咖啡)[63]。校正遗传和环境因素后，精神障碍和咖啡因之间的相关性无统计学意义。而一项纳入了50,000多例无抑郁症状女性的前瞻性队列研究发现，摄入更多含咖啡因的咖啡与新发抑郁风险降低相关，且关联呈剂量依赖性(每日≥4杯与每日≤1杯相比，RR 0.8，95%CI 0.68-0.95)[64]。在这项研究中，摄入无因咖啡与新发抑郁无关。

心血管 — 摄入少量至中量咖啡(每日不超过3杯)或许可以预防心肌梗死。大量摄入咖啡可能会促使易感个体发生冠状动脉和心律失常事件，但咖啡摄入不是心肌疾病的长期危险因素。咖啡与心血管疾病间的关系将会单独详细讨论。(参见 “咖啡因和含咖啡因饮料对心血管的影响”)

内分泌影响 — 咖啡因摄入与糖尿病风险降低有关，但尚不确定是否为因果关系。(参见 “2型糖尿病的危险因素”)

胰岛素抵抗 — 关于摄入咖啡因对葡萄糖代谢的影响，现有证据不一。短期研究显示急性摄入咖啡因可导致胰岛素抵抗和糖耐量受损[65-67]，但一些长期前瞻性研究显示，摄入咖啡或茶可改善糖尿病患者的胰岛素敏感性，还可更好地控制餐后血糖[10,68-74]。但一项纳入了126例超重的亚洲成年人的随机试验发现，与安慰剂相比，连续24周每日摄入4杯咖啡不会影响胰岛素敏感性和空腹血糖[75]。

咖啡因影响葡萄糖代谢的机制可能包括：

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增加含咖啡因咖啡的摄入和血浆脂联素浓度升高有关，后者可减弱胰岛素抵抗[76]。

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含咖啡因咖啡(而非无因咖啡)和血浆性激素结合球蛋白水平升高有关[77]，该蛋白可调节性激素(睾酮和雌激素)对周围组织和葡萄糖稳态的生物效应[78]。

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咖啡因能够快速激活骨骼肌中的5'单磷酸腺苷活化蛋白激酶和不依赖胰岛素的葡萄糖转运[79]。

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大鼠模型显示，长期咖啡因摄入可上调胰岛素样生长因子1信号，进而增加胰岛素敏感性和胰岛素分泌[80]。

2型糖尿病 — 摄入咖啡(包括含咖啡因咖啡和无因咖啡)或茶与2型糖尿病风险之间呈剂量依赖性负相关[81]。无因咖啡也和糖化血红蛋白(A1C)浓度较低相关[82]。这个问题将单独详细讨论。(参见 “2型糖尿病的危险因素”)

胃肠道影响

便秘 — 咖啡因是平滑肌的强效刺激剂，因此可能会影响肠道功能。在一项纳入1705例女性的观察性研究中，咖啡摄入与便秘轻度减少有关[83]。但同一项研究也发现，摄入中国茶和日本茶与便秘发生率的增加有关，表明茶中的其他成分减弱了咖啡因对平滑肌的刺激作用。

肝硬化 — 咖啡摄入与肝硬化风险降低有关。一项meta分析通过16项观察性研究显示，咖啡饮用者的肝硬化风险低于不饮用咖啡者(OR 0.61，95%CI 0.45-0.84)[84]。

时常摄入咖啡也和晚期丙型肝炎感染患者的疾病进展率较低有关。(参见 “慢性丙型肝炎病毒感染的临床表现和自然病程”)

癌症 — 美国加州一家法院于2018年做出裁决，要求标明咖啡含有致癌物质，但这一推荐尚不成熟。虽然烘焙过的咖啡含有丙烯酰胺(对动物的一种已知致癌物)，但大多数人类研究数据都表明，咖啡或其他含咖啡因饮料都与癌症无关[85-87]。咖啡和茶有抗氧化特性，可能降低癌症风险，但现有数据不一。此外，一项系统评价发现，关于绿茶与前列腺癌、胃肠道癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌和膀胱癌的关联，证据相互矛盾。

乳腺癌 — 尚不明确咖啡因摄入与乳腺癌的关系。只有部分相关研究表明咖啡摄入与乳腺癌风险较低有关，且尚无针对该问题的随机试验。

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一项匹配病例对照研究通过1690例BRCA1或BRCA2基因突变女性发现，饮用咖啡与乳腺癌风险降低69%有关[88]。

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另一项病例对照研究通过1932例新发乳腺癌患者和1895例住院对照发现，摄入含咖啡因的咖啡与乳腺癌风险降低40%有关[89]。这些研究未发现红茶或不含咖啡因的饮料有不良作用或保护作用。

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一项法国的维生素补充研究纳入了4396例基线无癌症的女性，平均随访6.6年后发现，草本茶与乳腺癌风险降低有关，但咖啡或红茶无此关联[90]。

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一项前瞻性队列研究通过来自女性健康研究(Women's Health Study)的受试者发现，乳腺癌与摄入咖啡、茶、含咖啡因可乐、巧克力或不含咖啡因的饮料没有关系[91]。

肺癌 — meta分析表明，含咖啡因的咖啡与肺癌风险增加有关[92]，但无因咖啡[92]和绿茶[93]与风险降低有关。不过根据吸烟状态进行分层分析时，咖啡摄入与肺癌的关系在不吸烟者中仅为临界显著。作者指出研究中存在吸烟这个混杂因素，因此结果应慎重解读。

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在一项纳入5项前瞻性研究和8项病例对照研究的meta分析中，咖啡摄入与肺癌风险增加有关(RR 1.27，95%CI 1.04-1.54)[92]。

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这项meta分析根据两项研究的数据发现，摄入无因咖啡与肺癌风险降低有关(RR 0.66，95%CI 0.54-0.81)[92]。

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一篇纳入8项前瞻性队列研究和14项回顾性病例对照研究的meta分析发现，绿茶摄入与肺癌风险降低之间有临界显著的关联(RR 0.78，95%CI 0.61-1.00)[93]。红茶与肺癌风险之间不存在有统计学意义的关联(RR 0.86，95%CI 0.70-1.05)。

胃肠道癌 — 观察性研究发现，咖啡摄入可能与胃肠道癌症风险降低有关，特别是口咽癌和肝癌。这类研究始终不能杜绝混杂因素和反向因果关系。

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口咽癌–一篇纳入1项队列研究和8项病例对照研究的meta分析发现，咖啡摄入与口腔及咽部的癌症风险降低有关(RR 0.64，95%CI 0.51-0.80)[94]。

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肝细胞癌–几项观察性研究发现咖啡摄入是预防肝癌(包括肝细胞癌)的保护性因素。这将在别处详细讨论。(参见 “肝细胞癌的流行病学和危险因素”)

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结直肠癌–在观察性研究中，有关咖啡摄入与结直肠癌(colorectal cancer, CRC)风险关系的证据互相矛盾。仅部分研究显示时常饮用咖啡与结直肠癌风险降低存在关联。(参见 “结直肠癌的流行病学、危险因素和保护因素”，关于‘咖啡’一节)

子宫内膜癌 — 咖啡因摄入与子宫内膜癌风险的关联存疑。2015年的一项meta分析通过16项观察性研究发现，咖啡摄入与子宫内膜癌风险降低有关[95]。该meta分析纳入了前瞻性研究和回顾性研究，并发现回顾性研究中的风险降幅更大(对于每杯咖啡，前瞻性研究RR 0.96，95% CI 0.95-0.98，回顾性研究RR 0.91，95%CI 0.87-0.95)。更久远的一项meta分析也发现咖啡摄入与子宫内膜癌风险降低有关，且可能存在剂量关系(与不喝咖啡者相比，摄入少量至中量咖啡者RR 0.87，95%CI 0.78-0.97，摄入大量咖啡者RR 0.64，95%CI 0.48-0.86)[96]。2015年的一项meta分析调查了12项有关饮茶的观察性研究，结果并未发现饮茶与子宫内膜癌风险有关(RR 0.97，95%CI 0.93-1.01)[95]。上述meta分析的结果受限于主要研究结果存在差异，以及未校正生育和月经变量，而它们可能是子宫内膜癌的危险因素。

卵巢癌 — 一篇纳入11项前瞻性队列研究(5项有关咖啡，6项有关饮茶)的meta分析发现，饮用咖啡或茶与上皮性卵巢癌风险没有关联(饮用咖啡HR 1.13，95%CI 0.89-1.43；饮用茶HR 0.88，95%CI 0.71-1.09)[97]。

膀胱癌 — 此前探讨咖啡因摄入与泌尿道癌症关系的研究发现，咖啡饮用者的膀胱癌风险稍有增加[98]。但膀胱癌风险与咖啡因的摄入量无关，说明两者之间可能不是因果关系。此外，研究发现咖啡摄入与膀胱癌风险增加之间存在关联的部分原因是咖啡饮用者同时吸烟[99,100]。

前列腺癌 — 咖啡和绿茶的摄入都与前列腺癌风险降低有剂量依赖性关联[101-104]。

一项前瞻性分析通过近48,000例来自卫生专业人员随访研究(Health Professionals Follow-up Study)的男性发现，在20年随访期间，共5035例男性确诊前列腺癌，其中642例死亡或肿瘤转移[105]。与不喝咖啡者相比，每日至少饮用6杯咖啡者的前列腺癌风险较低(RR 0.82，95%CI 0.68-0.98)。咖啡摄入也与致命性或转移性前列腺癌风险降低有剂量依赖性关联。这种负相关似乎与咖啡中的非咖啡因成分有关，因为研究发现含咖啡因咖啡和无因咖啡的保护效应相似。

一项纳入近50,000例日本男性的前瞻性队列研究发现，在超过10年的随访中有404例诊断出前列腺癌[101]。与绿茶饮用量低于1杯/日的男性相比，每日至少饮用5杯绿茶者的绿茶饮用和晚期前列腺癌风险降低有剂量依赖性关联(RR 0.52，95%CI 0.28-0.96)。

肌肉骨骼影响

骨质疏松 — 有数据表明，大量饮用咖啡可能与女性骨密度较低和骨折风险增高有关，尤其是钙摄取量低的女性。

几项纵向研究发现，至少某些女性的咖啡因摄入和骨密度呈负相关[106-108]。一项关于老年女性(70-73岁)的队列研究发现，每日饮用至少5杯咖啡仅在较瘦的女性中与骨密度降低有关[108]。另一项研究发现，咖啡因在每日钙摄入量至少800mg的女性中不会影响骨密度，但在钙摄入量较低的女性中和骨密度呈负相关[107]。与骨密度的研究结果相似，探讨骨质疏松性骨折的研究表明，大量摄入咖啡因最多轻微增加骨折风险[109-112]。(参见 “骨质疏松性骨折的风险评估”)

另一方面，多项研究发现饮茶与骨密度较高有关[113-115]，但这种骨密度增加不会降低骨折风险[112]。据推测，骨密度没有下降是因为茶叶的黄酮类物质含量高于咖啡。

关节炎 — 尽管有一项研究在每日饮用4杯无因咖啡的人群中发现类风湿关节炎风险增加[116]，但几项大规模研究并未发现饮用含咖啡因的咖啡与类风湿关节炎之间存在关联[117,118]。

咖啡摄入与血清尿酸和高尿酸血症均呈高度负相关[119]。一项为期12年的前瞻性研究通过45,869例没有痛风史的男性发现，咖啡摄入与痛风的发病率呈剂量依赖性负相关[120]。无因咖啡也和痛风有相似的关系，但茶和痛风无此关系。

尿频和尿失禁 — 咖啡因的摄入与排尿频率和尿量增加有关[121]，而咖啡因摄入减少可以减轻尿急和尿频[122]。但一项研究发现，在4日期间定量摄入咖啡因摄并未影响尿渗透压或尿量，因此未能证实咖啡因存在利尿作用[123]。咖啡因摄入量较高也可能与急迫性尿失禁的发病率增加有关，但与压力性尿失禁和混合性尿失禁无关[124]。

运动表现增强 — 现已证实，咖啡因可提高多种体育运动的运动表现[125]。例如，耐力项目、快速起动和急停(stop-and-go)项目以及短时间内的高强度运动。咖啡因补充剂对运动表现的有益作用详见其他专题。(参见 “Nutritional and non-medication supplements permitted for performance enhancement”, section on ‘Caffeine’)

死亡率

全因死亡率 — 多项观察性研究发现，咖啡摄入和全因死亡率呈负相关，但并非所有研究结果都是如此[2,126-136]。其原因可能是健康人选择和获取含咖啡因饮料的可能性都高于病人。

显示咖啡摄入与死亡率降低有关的研究表明，这是剂量-反应性关系，但不一定呈线性。一项2014年的meta分析纳入了18项评估咖啡摄入与死亡率关系的前瞻性研究，结果发现每日饮用4杯咖啡与全因死亡风险降低16%有关[85]。该meta分析中规模最大的研究是美国国立卫生研究院-美国退休者协会(National Institutes of Health-American Association of Retired Persons, NIH-AARP)的饮食和健康研究，其纳入了229,000多例男性和173,000多例女性，随访时间长达13年(超过5,000,000人年)[130]。校正吸烟状况和其他潜在混杂因素后，每日饮用2-3杯咖啡者的全因死亡风险降低(男性RR 0.90，95%CI 0.86-0.93，女性RR 0.87，95%CI 0.83-0.92)。大量饮用咖啡者似乎也获得了类似的益处，包括每日至少饮用6杯咖啡的人。有其他研究也提出了类似的关联[131,137,138]。

但还有研究发现了不同的结果。一项研究纳入了护士健康研究中已知有心血管疾病的女性，考察了含咖啡因咖啡的摄入情况，发现咖啡因摄入与全因死亡率和心血管死亡率无关，咖啡因并不能降低死亡率[139]。此外，有氧运动中心纵向研究(Aerobics Center Longitudinal Study)对43,727例参与者中位随访17年的数据表明，平均每日饮用至少4杯含咖啡因咖啡与男性的全因死亡率增加有关(HR 1.21，95%CI 1.04-1.41)，也与55岁以下男性和女性的全因死亡率增加有关(男性HR 1.56，95%CI 1.30-1.97，女性HR 2.13，95%CI 1.26-3.59)[5]。

心血管相关死亡率 — 咖啡因和含咖啡因饮料与心血管相关死亡率的关系将在别处讨论。(参见 “咖啡因和含咖啡因饮料对心血管的影响”，关于‘死亡率’一节)

咖啡因依赖、滥用和戒断

咖啡因能够改善精神能力和情绪，因此很多人经常用咖啡因来维持活跃忙碌的生活方式[140]。

咖啡因过量的不良影响 — 过量摄入咖啡因可产生一些不良反应。一项观察性研究纳入了217名在摄入含咖啡因能量饮料后联系中毒控制中心的个体(中位年龄为17岁)，发现常见的不严重的不良反应包括心悸、震颤、烦躁不安和胃肠道不适[12]。少数个体出现了严重的神经或心脏征象(心律失常、缺血、癫痫发作和幻觉)。超过125例因不良反应而住院，其中57例只饮用了含咖啡因的能量饮料。

依赖和滥用 — 《精神障碍诊断与统计手册第5版》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5)将咖啡因使用障碍归为研究诊断(research diagnosis，旨在鼓励研究，但不用于临床)，但并不完全符合依赖或滥用标准[141]。滥用是指使用方式干扰到正常生活。尽管文献中经常使用“咖啡因依赖”和“咖啡因滥用”，但依赖和滥用的临床指标尚不明确[142,143]。

至少符合3项下列标准的患者一般就可以诊断为依赖：

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耐受

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戒断

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物质的用量大于预期

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始终希望能减少或控制使用

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为了获取和使用物质或从物质使用的效应中恢复而花费大量时间

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因使用物质而牺牲社交、职业或娱乐活动

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在物质使用造成身体和心理问题的情况下依然继续使用

文献并未明确记录难以停用咖啡因和出现危害后继续摄入咖啡因的病例[143]。一些病例研究表明，大量摄入咖啡因可导致依赖，表现类似于其他精神活性物质[144]。也有研究报告，医生往往没有意识到患者可能有咖啡因滥用的表现，导致患者前往急诊科就诊或住院治疗[145]。

尚不明确会使人大量饮用咖啡的机制。来自动物研究的数据表明，咖啡因可能会通过阻断纹状体中的腺苷A2A受体并微弱激活细胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)来产生精神刺激作用[146]。有研究发现腺苷A2A受体基因中变异等位基因(T)为纯合子者大量摄入咖啡的可能性更小，这也符合上述发现[147]。

下列研究表明，大量饮用咖啡和其他成瘾行为的风险增加有关，包括烟草和酒精滥用：

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在哥斯达黎加，每日摄入至少4杯咖啡者也在吸烟的可能性显著高于每日摄入咖啡不足1杯的人(43% vs 12%)[19]。芬兰的一项前瞻性研究得出了相似结果，其发现每日饮用咖啡7杯以上的人比每日饮用咖啡1-2杯的人更有可能吸烟(30% vs 3%)。

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护士健康研究发现，每日至少摄入6杯咖啡的女性比每日摄入咖啡不足1杯的女性饮酒量要高50%[129]。在卫生专业人员随访研究中，在每日至少饮用6杯咖啡的男性中，酒精摄入量比每日饮用咖啡不足1杯的男性高一倍[129]。

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一项针对意大利高中生的调查显示，咖啡因使用与酒精使用、赌博、网络成瘾和违禁物质滥用有关[148]。

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年轻成人有时会将含咖啡因的能量饮料与酒精混合饮用[13]，可能是因为其认为咖啡因可以抵消酒精的镇静作用。但事实可能并非如此。例如在一项纳入127例成年人(年龄为21-30岁)的随机试验中，将咖啡因添加到酒精中一起饮用并未提高驾驶表现，测定标准为驾驶模拟器和完成精神运动警觉性任务时的持续注意力/反应时间[149]。

咖啡因戒断 — 有人因非随机试验的结果而认为咖啡因戒断综合征可能并不存在，但后来的随机试验明确支持这种疾病的存在[150]。比较单卵双胎和双卵双胎的研究表明，咖啡因戒断具有遗传倾向[151]。

一篇关于咖啡因戒断的综合评估确认了以下10类症状[150]：

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头痛

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疲倦/疲乏

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精力/积极性下降

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警觉性/注意力下降

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困倦/瞌睡

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满足感/幸福感下降

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情绪低落

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难以集中注意力

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易激惹

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头脑混沌/模糊/不清醒

还可能出现流感样症状，包括恶心和肌肉疼痛。头痛是最常见的症状(发病率为50%)。戒除100mg/d的咖啡因摄入都可能引发咖啡因戒断症状，但症状的发生率和严重程度会随咖啡因的日摄入量增加而增加[150]。戒断症状通常在停用咖啡因的12-24小时内出现，1-2日时达到峰值，持续时间可能长达9日。可导致戒断症状的最短持续使用时间为3日。研究发现重新摄入咖啡因可在30-60分钟内迅速逆转戒断症状。

咖啡因长期使用者必须戒除咖啡因时(例如在择期医学操作前)，我们建议在计划戒除的前1周里逐步减少咖啡因摄入量。但是一项试验性研究发现，只有50%的急性咖啡因戒除者出现戒断症状[150]。因此，需要计划外的戒除(例如紧急操作)时无需使用咖啡因替代治疗。

总结与推荐

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咖啡因是世界上最常用的兴奋性物质，通常是来自咖啡和茶。现有证据尚不足以证明是应提倡还是反对日常摄入咖啡和/或茶。(参见上文‘引言’)

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对于大多数健康成年人而言，每日最多摄入400mg咖啡因似乎没有害处(表 1)。对于儿童和青少年，每日咖啡摄入量低于2.5mg/kg似乎是安全的。需要劝告大家(特别是青少年)不要过量摄入咖啡因，也不要将咖啡因与酒精或其他物质混合摄入。(参见上文‘摄入’)

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含咖啡因的饮料可带来一些短期获益，包括提高精神警觉性、提高某些认知表现(尤其是警觉性和反应时间)和提高运动表现。摄入中等剂量的咖啡因可缓解睡眠剥夺和时差对认知表现和精神警觉性产生的多种不良影响。(参见上文‘警觉性’和 “Nutritional and non-medication supplements permitted for performance enhancement”, section on ‘Caffeine’)

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摄入大量咖啡因可导致一些短期不良反应，包括头痛、焦虑、震颤和失眠，具体取决于既往咖啡因使用方法。和咖啡因长期使用者相比，不使用者对咖啡因的不良行为效应更为敏感。从长远来看，咖啡因也与广泛性焦虑障碍和物质滥用障碍有关，但尚不确定有无因果关系(参见上文‘认知/神经精神影响’)

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含咖啡因饮料的潜在远期益处呈剂量依赖性。咖啡因与帕金森病、阿尔茨海默病、酒精性肝硬化和痛风的风险降低有关。含咖啡因咖啡和无因咖啡都与2型糖尿病风险降低有关。(参见上文‘对健康的特殊影响’)

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虽然有一些研究发现 咖啡与多种癌症风险的增加或减少有关，但缺乏确凿的数据。(参见上文‘癌症’)

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大量摄入咖啡可能会触发易感人群的冠状动脉和心律失常事件，但咖啡摄入并不是心肌疾病的远期危险因素。(参见 “咖啡因和含咖啡因饮料对心血管的影响”)

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大多数研究表明，咖啡摄入与全因死亡率之间可能存在微弱的负相关。(参见上文‘死亡率’)

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虽然咖啡因依赖和咖啡因滥用的真实性尚存争议，但咖啡因戒断是证据充分的临床综合征，其中头疼是最常见的症状。(参见上文‘咖啡因依赖、滥用和戒断’)